編者按：

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本期特邀南方醫科大學第十附屬醫院（東莞市人民醫院）江冠銘教授接受專訪，就發表在ASCO會議上的研究 “安羅替尼聯合三代EGFR-TKIs用于一線治療EGFR合并共突變的晚期非小細胞肺癌的II期研究”[1]展開詳細討論。

?特邀嘉賓?

江冠銘

南方醫科大學第十附屬醫院（東莞市人民醫院）

本項目主要研究者（PI）

南方醫科大學第十附屬醫院（東莞市人民醫院）

腫瘤科肺部腫瘤病區主任

廣東省醫師協會臨床試驗專業委員會 副主任委員

《腫瘤醫學論壇》：您團隊開展的一項安羅替尼聯合三代EGFR-TKIs用于一線治療EGFR合并共突變的晚期非小細胞肺癌的II期研究在2025ASCO大會上以壁報形式進行了數據公布，請您分享一下開展該項研究的初衷。

江冠銘教授：

肺癌是全球發病率和死亡率第一的癌癥，占所有癌癥病例的八分之一，仍是導致男性和女性癌癥死亡的主要原因[2]。中國肺癌負擔日益加重，2022年新發病例約106.06萬例，死亡73.33萬例，分別占中國癌癥新發病例的21.98%和癌癥死亡病例的28.49%[3]。表皮生長因子受體（EGFR）激活突變（外顯子19缺失和外顯子21 L858R突變）占非小細胞肺癌（NSCLC）EGFR突變患者的85%-90%[4]。三代EGFR-TKIs已成為晚期EGFR突變NSCLC的一線標準治療[5-8]。約三分之一的EGFR 突變 NSCLC 患者在疾病過程中出現中樞神經系統 (CNS) 進展；亞洲人群中，NSCLC腦轉移患者中EGFR突變的發生率為 39% 至 63%。EGFR突變患者腦膜轉移的發生率明顯高于野生型患者（9.4% vs 1.7%, p<0.001），而且隨著生存期的延長，患者腦轉移累積發生率逐年增高[9]。

三代EGFR-TKIs在腦轉移患者治療中表現出優異療效，但是近年一些研究發現，EGFR合并共突變的存在明顯降低了EGFR-TKIs療效：LC-SCRUM研究顯示，伴有RTK相關基因和細胞周期基因共同擴增的EGFR突變NSCLC患者接受奧希替尼治療的中位PFS比未合并共突變的患者短8個月[10]。

既往AUTOMAN研究[11]提示：三代EGFR-TKIs聯合安羅替尼的治療模式顯著改善EGFR陽性腦轉移患者PFS和ORR。ALTER-L004研究提示一代EGFR-TKIs聯合安羅替尼治療EGFR合并共突變的晚期NSCLC患者療效顯著獲益。基于此，本研究旨在進一步評估三代EGFR-TKIs聯合安羅替尼作為一線治療EGFR合并共突變晚期NSCLC患者的有效性和安全性，特別是腦轉移患者的療效，并評估ctDNA動態監測作為療效監測手段的可行性。

《腫瘤醫學論壇》：請您從研究設計、療效、安全性等角度，談談這項研究的主要研究結果及其對EGFR合并共突變的晚期非小細胞肺癌患者治療現狀可能產生哪些改變或影響？

江冠銘教授：

本研究是一項II期前瞻性研究，截至2024年5月共入組38例患者 。所有入組患者均經過檢測確定為EGFR敏感突變（19del或L858R）。基線數據顯示中位年齡為65歲，男性占39.5%，78.9%的患者ECOG評分1分。19del和L858R突變分別占47.4%和52.6%，78.9%攜帶TP53突變，28.9%攜帶PI3KCA突變，2.6%攜帶RB1突變。18例（47.4%）患者存在腦轉移。

所有入組患者全部接受安羅替尼（10mg，每天1次）聯合奧希替尼（80mg，每天1次）治療，每療程安羅替尼連續治療2周后停1周，直至患者出現疾病進展、不可耐受毒性或患者要求終止試驗。主要終點為研究者評估的1年PFS率，次要終點包括中位總生存期（mOS），中位無進展生存期（mPFS），客觀緩解率（ORR），疾病控制率（DCR）和安全性。

療效方面：中位隨訪時間14.5個月，1年PFS率85%(95% CI: 70%-95%)，中位PFS 29個月(95% CI: 22.5-NA)，ORR為76.7%，DCR為97.4%。18例腦轉移患者的ORR為83.3%，中位PFS 22.3個月(95% CI: 14.6-30.4)。11例患者進行了二代測序監測療效，結果提示治療后ctDNA清除與PFS獲益顯著相關(mPFS: NR vs. 17.8 months, P=0.015)。

安全性方面，所有患者均出現治療相關不良事件，常見不良事件包括皮疹（81.6%），手足綜合征（71.1%），口腔黏膜炎（50.0%），高血壓（60.5%），肝功能損傷（47.4%），食欲下降（44.7%）和腹瀉（36.8%）。18.3%患者出現3級或以上不良事件，治療安全性可耐受。

從臨床實踐角度看，該方案具有顯著的可及性優勢。聯合方案采用口服給藥，避免了住院，更適合門診隨訪或居家治療，大大提升了患者依從性和生活質量。基于該方案的療效、安全性和可及性優勢，對于使用三代EGFR-TKIs且伴有共突變的晚期NSCLC患者，可在開始治療時加入安羅替尼治療。當然本研究僅為小樣本量研究，仍需進一步通過大樣本的前瞻性對照研究驗證其獲益。

《腫瘤醫學論壇》：請您結合本研究的主要結果，談談該研究對驅動基因陽性伴共突變的晚期NSCLC臨床治療未來探索的價值及意義。

江冠銘教授：

三代EGFR-TKIs已成為晚期EGFR突變NSCLC的一線標準治療，但是不同的患者治療響應存在差異：合并共突變患者EGFR-TKIs單藥治療療效大打折扣，同時對患者二線治療也會產生影響[10]。目前臨床對于EGFR共突變患者的治療策略為靶向+化療，靶向+靶向，靶向+抗血管治療，多項研究證實：靶向+抗血管療效優異且安全性可控。三代EGFR-TKIs聯合安羅替尼的模式給藥方式便捷，患者依從性高。對于不同共突變，治療響應可能有所不同，限于當前小樣本量的研究無法進行更進一步的分層分析，EGFR共突變患者最佳精準治療模式仍需進一步探索。總的來說，隨著研究的深入和技術的進步，我們有望為EGFR伴共突變晚期NSCLC患者提供更精準、更有效的個體化治療方案。

參考文獻：

[1]Jiang Guanming, et al. ASCO 2025 Abstract #8627

[2]Bray, F. et al. Global cancer statistics 2022: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA Cancer J Clin 74, 229-263 (2024).

[3]Han, B. et al. Cancer incidence and mortality in China, 2022. J Natl Cancer Cent 4, 47-53 (2024).

[4]Gazdar, A. F. Activating and resistance mutations of EGFR in non-small-cell lung cancer: role in clinical response to EGFR tyrosine kinase inhibitors. Oncogene 28 Suppl 1, S24-31 (2009).

[5]Cheng, Z. et al. The advance of the third?generation EGFR?TKI in the treatment of non?small cell lung cancer (Review). Oncol Rep 51 (2024).

[6]Soria, J. C. et al. Osimertinib in Untreated EGFR-Mutated Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med 378, 113-125 (2018).

[7]Ramalingam, S. S. et al. Overall Survival with Osimertinib in Untreated, EGFR-Mutated Advanced NSCLC. N Engl J Med 382, 41-50 (2020).

[8]Chen, L. et al. Three Third-Generation Epidermal Growth Factor Receptor Tyrosine Kinase Inhibitors in Non-Small Cell Lung Cancer: Similarities and Differences. Cancer Invest 40, 590-603 (2022).

[9]Gu W, Liu P, Tang J, et al. The prognosis of TP53 and EGFR co-mutation in patients with advanced lung adenocarcinoma and intracranial metastasis treated with EGFR-TKIs. Front Oncol. 2024;13:1288468.

[10]Zhang L, Wang L, Wang J, et al. Anlotinib plus icotinib as a potential treatment option for EGFR-mutated advanced non-squamous non-small cell lung cancer with concurrent mutations: final analysis of the prospective phase 2, multicenter ALTER-L004 study. Mol Cancer. 2023 Aug 5;22(1):124.

[11]Han B, et al. ASCO 2022, e21140

指導專家：江冠銘教授 編輯：三一

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