卵巢癌治療迎來(lái)重大轉(zhuǎn)機(jī)！科學(xué)家發(fā)現(xiàn)65%的晚期卵巢癌存在全基因組加倍現(xiàn)象，這種"基因復(fù)制"讓癌細(xì)胞學(xué)會(huì)躲避免疫系統(tǒng)攻擊，為精準(zhǔn)治療指明新方向。

65%晚期卵巢癌存在基因復(fù)制，免疫逃逸能力飆升
紀(jì)念斯隆-凱特琳癌癥中心（MSKCC）的研究團(tuán)隊(duì)對(duì)70個(gè)腫瘤樣本（來(lái)自41名未接受治療的患者）進(jìn)行單細(xì)胞測(cè)序，發(fā)現(xiàn)66%的高級(jí)別漿液性卵巢癌（HGSOC）屬于"全基因組加倍高"（WGD-high）類型——即超過(guò)80%的癌細(xì)胞經(jīng)歷過(guò)至少一次全基因組復(fù)制。這項(xiàng)發(fā)表在《Nature》的研究顯示，這些WGD-high腫瘤能顯著抑制患者的免疫反應(yīng)。

"全基因組加倍是一把雙刃劍，既是癌癥進(jìn)展的推手，也可能成為治療的突破口，"該研究 lead author、計(jì)算腫瘤學(xué)家安德魯·麥克弗森（Andrew McPherson）博士解釋。通過(guò)Direct Library Preparation（DLP）單細(xì)胞測(cè)序技術(shù)，團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)WGD-high腫瘤中存在大量微核（含DNA片段的額外細(xì)胞核），這些微核破裂本應(yīng)激活先天免疫系統(tǒng)的STING通路，但癌細(xì)胞卻進(jìn)化出抑制該通路的機(jī)制。

STING通路被抑制：免疫系統(tǒng)"看不見(jiàn)"的癌細(xì)胞
研究通訊作者索拉布·沙阿（Sohrab Shah）博士指出："令人驚訝的是，WGD-low腫瘤反而更容易被免疫系統(tǒng)識(shí)別并引發(fā)炎癥反應(yīng)。"進(jìn)一步分析顯示，WGD-high腫瘤通過(guò)表觀遺傳調(diào)控關(guān)閉STING通路相關(guān)基因，使免疫細(xì)胞無(wú)法"看見(jiàn)"癌細(xì)胞。這種適應(yīng)性進(jìn)化解釋了為何晚期卵巢癌對(duì)免疫治療響應(yīng)率低。

單細(xì)胞測(cè)序還揭示了卵巢癌進(jìn)化的動(dòng)態(tài)過(guò)程：全基因組加倍并非一次性事件，可在腫瘤發(fā)展的不同階段發(fā)生，甚至在同一腫瘤中多次出現(xiàn)。"這意味著我們需要開(kāi)發(fā)能追蹤WGD動(dòng)態(tài)變化的診斷工具，"沙阿博士強(qiáng)調(diào)，他同時(shí)擔(dān)任MSK計(jì)算腫瘤學(xué)主任。

從實(shí)驗(yàn)室到臨床：WGD靶向治療的三大方向
基于這項(xiàng)發(fā)現(xiàn)，研究團(tuán)隊(duì)提出未來(lái)治療策略：

1. WGD標(biāo)志物檢測(cè)：通過(guò)血液ctDNA檢測(cè)WGD特征，提前識(shí)別高風(fēng)險(xiǎn)患者
2. STING通路激活劑：聯(lián)合免疫檢查點(diǎn)抑制劑，逆轉(zhuǎn)免疫抑制微環(huán)境
3. 染色體不穩(wěn)定性靶向藥物：針對(duì)WGD導(dǎo)致的有絲分裂缺陷開(kāi)發(fā)新藥

該研究是MSK SPECTRUM計(jì)劃的一部分，該計(jì)劃旨在通過(guò)多學(xué)科合作解析卵巢癌進(jìn)化機(jī)制。研究團(tuán)隊(duì)特別感謝41名患者的樣本捐贈(zèng)，以及病理學(xué)家、外科醫(yī)生和數(shù)據(jù)科學(xué)家的跨學(xué)科協(xié)作。"沒(méi)有這種團(tuán)隊(duì)努力，我們不可能在單細(xì)胞水平上解開(kāi)WGD的秘密，"麥克弗森博士說(shuō)。

目前，團(tuán)隊(duì)正計(jì)劃開(kāi)展WGD分型與免疫治療響應(yīng)的臨床試驗(yàn)，并探索WGD在其他癌癥中的作用。對(duì)于卵巢癌患者而言，這項(xiàng)研究意味著：未來(lái)的治療可能不再是"一刀切"，而是根據(jù)腫瘤的基因組加倍狀態(tài)制定個(gè)性化方案。