01

CD73的生物學特性與調控機制

CD73的分子結構與功能

●CD73的分子結構：CD73由NT5E基因(6q14.3)編碼，是一種分子量約70kD的跨膜糖蛋白，以非共價連接的同源二聚體形式存在，多數通過糖基磷脂酰肌醇(GPI)錨定在細胞膜表面。由兩個共價連接的亞基組成，N端結構域含金屬離子結合位點，結合Zn2?、Co2?用于催化AMP水解為腺苷；C端結構域含AMP結合位點，結合底物AMP，通過構象變化調節酶活性。

●CD73的功能概述：CD73作為細胞表面核苷酸酶，可催化細胞外AMP脫磷酸生成腺苷，是腺苷生成的關鍵限速酶。除酶活性外，CD73還可參與細胞黏附、細胞外基質蛋白結合，其可溶性形式(sCD73)和外泌體形式(EVs-CD73)可通過脫落或胞吐釋放，增強免疫抑制。

圖1 CD73的分子結構與功能

CD73的組織表達

CD73廣泛表達于正常組織中的內皮細胞和上皮細胞，在免疫系統中分布于巨噬細胞、調節性T細胞(Tregs)、B細胞等，不同物種表達存在差異(如人類主要在B細胞，小鼠在T細胞)。

圖2 CD73的相對表達

CD73的轉錄與翻譯調控

●缺氧誘導的轉錄激活：缺氧誘導因子(HIF-1α)可直接結合NT5E啟動子調控其表達，在缺氧微環境中上調CD73，形成“缺氧-CD73-腺苷”正反饋，增強免疫抑制，腫瘤細胞借此逃逸免疫監視。

圖3 腫瘤微環境中的缺氧促進CD73的表達

●細胞因子與信號通路調控：

①TGF-β通路：轉化生長因子β(TGF-β)通過mTOR/HIF-1α通路誘導CD73表達。此外，腺苷信號可反過來促進TGF-β分泌，形成“腺苷-TGF-β”正反饋。

②I型干擾素(IFN)：腫瘤細胞分泌的IFN-α/β可上調內皮細胞CD73表達，通過腺苷生成抑制淋巴細胞遷移，削弱抗腫瘤免疫。

③PGE2與炎癥信號：前列腺素E2(PGE2)通過腫瘤外泌體傳遞，誘導DCs表達CD73，抑制T細胞激活；炎癥因子(如TNF-α)也可通過AP-1、SP1等轉錄因子促進CD73轉錄。

圖4 靶向CD73治療癌癥的臨床前景

●雌激素的負調控：在乳腺癌中，雌激素/雌二醇通過雌激素受體抑制CD73表達，可能解釋部分乳腺癌亞型中CD73低表達的現象。

●CD73的翻譯后修飾：

①糖基化：N-糖基化可選擇性改變CD73蛋白活性，在肝細胞癌中導致高甘露糖糖基化和酶活性受損，在宮頸癌中高度糖基化的可溶性CD73增加AMP活性。

②泛素化：TRIM21作為E3泛素連接酶直接靶向CD73，敲低TRIM21可導致CD73過表達，促進乳腺癌進展。

02

CD73的信號傳導與功能作用

CD73-腺苷軸介導的免疫抑制信號傳導

●腺苷生成的雙重途徑：

①經典途徑：CD39(ENTPD1)先將水解ATP/ADP生成AMP，CD73進一步將AMP轉化為腺苷，形成“CD39/CD73-腺苷”級聯反應。

②非經典途徑：通過CD38/CD203a/CD73軸代謝NAD?生成腺苷，強化免疫抑制微環境。

圖5 腫瘤微環境(TME)中的ATP和腺苷信號傳導

●腺苷受體介導的免疫抑制：腺苷通過結合P1嘌呤受體(A1R、A2aR、A2bR、A3R)發揮作用，其中A2aR和A2bR在TME中作用最為關鍵：

①A2aR：主要表達于效應T細胞、NK細胞和DCs，激活后通過cAMP/PKA通路抑制T細胞增殖、細胞毒性及細胞因子(如IFN-γ、TNF-α)分泌，上調PD-1、LAG-3等抑制性受體，同時促進Tregs的抑制功能。

②A2bR：低親和力受體，在缺氧或炎癥條件下被激活，誘導巨噬細胞向M2型極化，減少IL-12、NO生成，分泌VEGF、IL-6等促腫瘤因子，并抑制DCs的抗原呈遞能力，增強免疫抑制微環境。

圖6 CD73相關腺苷受體在TME中的不同作用

●對免疫細胞的調控：

①效應免疫細胞：抑制Th1/Th2細胞增殖，促進Th17分化，耗竭CD8?T細胞功能，抑制NK細胞成熟和細胞毒性，誘導DCs向免疫抑制表型極化，促進巨噬細胞向M2型分化，增強腫瘤相關巨噬細胞(TAMs)的免疫抑制功能。

②抑制性免疫細胞：促進Tregs和髓系抑制細胞(MDSCs)的募集與功能，增強其免疫抑制作用，形成“免疫沙漠”型TME。

圖7 CD73影響TME中免疫細胞的功能

●與其他免疫檢查點的協同：CD73/A2AR途徑與PD-1/PD-L1途徑協同作用，通過cAMP/PKA通路降低T細胞細胞毒性，發揮免疫抑制作用，CD73通過增加腺苷生成，削弱CD8+T細胞功能，導致對PD-1抑制劑的耐藥。

圖8 與其他療法共同靶向CD73作為癌癥治療的有吸引力的治療策略

CD73的生理功能

●免疫調節：參與細胞外AMP和NAD+代謝，將AMP轉化為腺苷，腺苷與免疫細胞上的腺苷受體結合，抑制炎癥反應和免疫細胞功能。

●黏附作用：作為黏附分子，可上調ICAM-1、VCAM-1等黏附分子表達，促進淋巴細胞遷移和腫瘤細胞轉移。

●其他作用：在正常組織中還參與疼痛抵抗、中樞神經系統炎癥保護及器官缺血-再灌注損傷修復。

CD73在TME中的細胞來源與增殖

●腫瘤細胞與基質細胞的雙重表達

①腫瘤細胞：在膠質母細胞瘤、胰腺癌等實體瘤中高表達，直接參與免疫逃逸和代謝適應。

②基質細胞：癌相關成纖維細胞(CAFs)、腫瘤相關巨噬細胞(TAMs)表達CD73，通過A2BR信號形成“腺苷-CAFs”正反饋回路，維持免疫抑制微環境。

●細胞增殖：CD73可激活AKT/GSK-3β/β-catenin通路，上調cyclinD1，促進腫瘤細胞G1/S期轉換。如胰腺癌細胞中CD73缺失導致G1期阻滯和化療增敏。

表1 CD73在腫瘤細胞中的內在功能

CD73對TME代謝與血管生成的調控

●促進腫瘤代謝重編程

①Warburg效應增強：CD73通過生成腺苷激活PI3K/AKT/mTOR通路，促進腫瘤細胞糖酵解，上調己糖激酶2(HK2)、乳酸脫氫酶A(LDHA)等糖酵解關鍵酶表達。

②NAD?代謝調控：CD73可將細胞外NMN降解為煙酰胺核苷(NR)，通過補救合成途徑促進腫瘤細胞NAD?積累，支持DNA修復和增殖。

圖9 CD73增加細胞內NAD水平以增強DNA損傷反應

●誘導血管生成與轉移

①促血管生成因子釋放：CD73通過A2AR/AKT/ERK通路促進巨噬細胞和內皮細胞分泌VEGF、Wnt等因子，誘導腫瘤新生血管形成。

②上皮-間質轉化(EMT)驅動：上調EMT相關基因(如ZEB1、Snail)，增強腫瘤細胞侵襲能力，其過表達與乳腺癌細胞遷移、黏附能力正相關。

圖10 CD73對TME代謝與血管生成的調控

CD73與TME耐藥機制及臨床意義

●化療耐藥的介導：化療(如多西他賽)可誘導腫瘤細胞CD73表達，通過腺苷-A3R通路上調多藥耐藥蛋白1(MRP1)，降低細胞對藥物的敏感性。在卵巢癌模型中，CD73抑制可逆轉多西他賽耐藥，減少腫瘤生長和轉移。

●放療耐藥的促進：放療后TME中CD73活性升高，通過腺苷生成抑制放療誘導的免疫原性細胞死亡；敲低CD73可增敏胰腺癌細胞對放療的響應。

● 預后評估：在多數癌癥中，CD73高表達與不良預后相關，如乳腺癌、胃癌、非小細胞肺癌(NSCLC)，且與腫瘤分期、淋巴結轉移正相關。但在非肌層浸潤性膀胱癌中CD73高表達與低分期、低級別相關，在子宮內膜癌中CD73為保護性因子。

●作為治療反應標志物：轉移性黑色素瘤患者血清sCD73活性高與抗PD-1治療耐藥相關；結直腸癌肝轉移灶中CD73高表達預示化療抵抗。

CD73和人類癌癥

CD73和腫瘤干性特征

CD73和腫瘤免疫微環境

CD73和腫瘤轉移

圖11 CD73與腫瘤之間的相關性

03

CD73的靶向藥物及其他應用

核苷酸/核苷類抑制劑

●結構與活性：多為AMPCP衍生物或類似物，以AMPCP為骨架，通過修飾腺苷環(如2位鹵素取代、N?位親脂基團)和磷酸基團(如亞甲基膦酸替代)提升活性。如PSB-12379、PSB-12489、AB680、OP-5244等。

圖12 AMPCP衍生的CD73抑制劑

● 代表藥物：

①AB680(4)：可逆性、高選擇性的CD73抑制劑，其優勢為活性強、清除率低、體內半衰期長，可逆轉腺苷介導的免疫抑制，已進入III期試驗評估其在胰腺癌和NSCLC中的療效。

②OP-5244(7)：通過羥基/甲氧基修飾磷酸基團，口服生物利用度高。在臨床前研究中能完全抑制腺苷生成，調節AMP→ADO途徑逆轉免疫抑制。

③ORIC-533(9)：新型口服抑制劑，代謝穩定性強，效力強于AB680，目前處于I期臨床試驗，用于治療復發性多發性骨髓瘤。

④PSB-12379和PSB-12489：表現出較強的選擇性和代謝穩定性。

圖13 代表性核苷酸來源的CD73抑制劑

非核苷酸類抑制劑

●結構特點：以親水性基團(羧酸、磺酸、磺酰胺)模擬核苷酸酸性位點，與CD73二鋅催化中心結合。如PSB-0963、LY3475070等。

●代表藥物：

①LY3475070(13)：唯一進入臨床I期的非核苷酸抑制劑，基于噠嗪環結構。

②化合物18：通過酸性基團與CD73二鋅位點形成離子鍵，代謝穩定性提升(t1/2=1.2h)，與PD-L1抑制劑聯用有效。

③化合物14：具有良好的抑制活性、代謝穩定性和口服生物利用度

●挑戰：非核苷酸抑制劑活性普遍低于核苷酸類(IC??多為μM級)，但它們具有一些優勢，如降低的酸度和改善的膜通透性有利于口服吸收，部分還具有穿越血腦屏障的潛力。

圖14 代表非核苷酸衍生的CD73抑制劑

臨床候選藥物

●單克隆抗體：如Oleclumab、Uliledlimab，通過阻斷CD73催化活性或誘導其內吞，逆轉免疫抑制。

①MEDI9447(Oleclumab)：人源化IgG1抗體，通過交聯CD73二聚體抑制酶活性并誘導內吞，單藥或聯合Durvalumab用于NSCLC、三陰性乳腺癌等，III期試驗顯示聯合用藥使ORR提升至30%。

②TJ004309(Uliledlimab)：高親和力抗體，完全抑制CD73活性，聯合Atezolizumab在實體瘤中安全性可控，處于I/II期試驗。

③CPI-006(Mupadolimab)：人源化IgG1抗體，結合CD73的N端，降低其催化活性，增強免疫調節功能，處于I期臨床試驗。

表2 靶向CD73的單克隆抗體的研究進展

●抗體偶聯藥物(ADC)：如BB-1709，通過靶向CD73遞送細胞毒藥物，同時激活免疫應答。

表3 靶向CD73的抗體-藥物偶聯物(ADC)的候選藥物

●雙功能抗體：Dalutrafusp(AGEN1423)同時靶向CD73和TGF-β，在三陰性乳腺癌模型中減少轉移，I期試驗顯示可降低血漿TGF-β水平。

表4 靶向CD73的雙特異性抗體(BsAb)

●納米抗體：雙特異性納米抗體靶向CD73和PD-L1，在小鼠黑色素瘤模型中增強抗腫瘤效果，兼具抗體特異性與小分子組織穿透性。

●溶瘤病毒：工程化溶瘤病毒攜帶CD73siRNA，局部敲低CD73并釋放免疫刺激因子。

表5 在臨床前和臨床試驗中靶向CD73的藥物

腺苷受體拮抗劑

●A2aR拮抗劑：SCH58261聯合PD-1抑制劑可增強T細胞活性，縮小腫瘤體積。

●A2bR拮抗劑：ISAM-R56A可促進NK細胞浸潤，逆轉M2型巨噬細胞極化。

●A3R激動劑：Namodenoson(CF102)通過激活Wnt/β-catenin通路誘導HCC細胞凋亡。

表6 靶向腺苷通路的免疫治療候選藥物

聯合治療策略

●與免疫檢查點抑制劑聯用：CD73抑制劑通過減少腺苷生成，解除對T細胞的抑制，與PD-1/PD-L1抑制劑協同激活免疫應答。例如，Oleclumab(抗CD73抗體)聯合Durvalumab(PD-L1抑制劑)在III期NSCLC患者中，客觀緩解率(30.0%)顯著高于單藥治療(17.9%)。

●與靶向療法聯用：Oleclumab聯合奧希替尼治療EGFR突變的NSCLC，響應患者的緩解持續時間較單藥延長2.2倍(16.6個月vs.7.4個月)。

●與circNT5E抑制劑聯用：靶向circNT5E與CD73小分子抑制劑聯用，可同時阻斷CD73的轉錄調控和酶活性，克服單一療法的耐藥性。例如，在NSCLC模型中，circNT5E抑制劑與Quemliclustat聯合使用，可顯著減少腫瘤體積。

●與干細胞療法聯用：MSC移植(如臍帶MSC)通過表達CD73發揮免疫調節作用，與CD73抑制劑聯用可優化其歸巢和治療效果。例如，ITGB3修飾的MSC聯合CD73抑制劑，可增強對動脈粥樣硬化斑塊的靶向性。

●與抗血管生成藥物聯用：CD73抑制劑與VEGF抑制劑(如貝伐珠單抗)聯用，可減少腫瘤血管生成和免疫抑制微環境。

●與CAR-T/CAR-NK細胞療法聯用：阻斷A2A受體或CD73可增強CAR-T細胞對實體瘤的殺傷活性。

●與化療聯用：CD73抑制劑與紫杉醇、吉西他濱等聯用可逆轉腫瘤微環境免疫抑制，提升化療敏感性。

●與放療聯用：CD73抑制劑增強放療誘導的免疫原性細胞死亡，在胰腺癌模型中與立體定向放療協同縮小腫瘤，降低放射性肺纖維化風險。

圖15 聯合抗癌治療的協同抗腫瘤作用

表7 目前針對CD73聯合治療的研究清單

PET成像的潛力

●成像原理與探針開發：

①標記：利用11C標記AMP([11C]AMP)作為示蹤劑，其攝取量與CD73表達呈正相關，可被CD73抑制劑劑量依賴性阻斷。

②新型探針：如[1?F]PSB-19427在三陰性乳腺癌和胰腺癌中特異性高于FDG，滯留時間更長，有望用于療效監測。

●臨床價值：輔助CD73靶向治療的患者篩選、腫瘤分期及療效評估，例如通過PET成像監測[11C]AMP攝取變化評估抑制劑結合效率。

●挑戰：需解決探針特異性(避免與堿性磷酸酶等交叉結合)、藥代動力學優化(如血液清除與靶區滯留平衡)及血腦屏障穿透問題。

挑戰與局限性

●副作用：CD73抑制可能影響骨髓干細胞動員，破壞造血穩態，增加骨髓抑制風險；腺苷具有心血管調節和神經保護等生理功能，全身CD73阻斷可能損害這些保護機制。

●耐藥性：腫瘤微環境中可能通過補償性上調其他腺苷生成途徑(如CD38/CD203a軸)或產生耐藥機制，限制治療效果。

●生物標志物缺乏：缺乏預測CD73抑制劑響應的可靠標志物，需結合sCD73、EVs-CD73及TME免疫細胞圖譜開發動態監測工具。

04

CD73在多種疾病中的作用機制

糖尿病

●保護機制

①免疫調節：CD73+B細胞可抑制致病性T細胞活化，如BAFFR-Fc通過擴增CD73+B細胞延緩1型糖尿病(T1DM)進展。

②代謝調控：維生素D3(VD)通過上調CD39/CD73改善糖尿病相關認知功能障礙，AGT-5通過增強芳香烴受體(AHR)和CD73表達抑制T1DM。

③干細胞相關作用：MSC及其外泌體(如hUSC-Exos)通過表達CD73水解ATP生成ADO，抑制炎癥并促進胰島β細胞修復。

●潛在治療策略：上調CD73的藥物可通過增強免疫調節和代謝適應性緩解糖尿病。

動脈粥樣硬化

●早期保護作用：內皮細胞CD73通過抑制白細胞黏附、降低炎癥反應發揮抗動脈粥樣硬化作用，如阿司匹林可通過上調CD73重塑腸道菌群，調節Treg/Th17平衡。

●晚期促炎作用：血管平滑肌細胞(VSMCs)中CD73促進細胞增殖和泡沫細胞轉化，其缺失可減少斑塊形成。隨年齡增長，CD73通過催化AMP生成ADO抑制脂質分解，促進斑塊積累，從“抗動脈粥樣硬化”轉變為“促動脈粥樣硬化”。

●臨床相關性：血清CD73活性與動脈粥樣硬化負荷正相關，其缺失可導致動脈鈣化(如CD73缺陷患者的內側動脈鈣化)。

胃腸道癌癥

●胃癌(GC)

①表達與預后：GC組織中CD73蛋白水平顯著高于正常胃組織，與侵襲性強、臨床分期晚、遠處轉移及不良預后相關。

②作用機制：通過激活c-Jun/AP-1信號通路上調CD73表達，促進腫瘤轉移。調控RICS/LIMK/cofilin信號軸，誘導EMT，增強細胞遷移能力。與Warburg效應相關，上調GLUT1、HK2等糖酵解基因，促進腫瘤細胞增殖和耐藥。

●肝細胞癌(HCC)

①表達與預后：HCC中CD73表達高于肝硬化和正常肝組織，與淋巴結轉移、低分化及短生存期相關。

②作用機制：通過PI3K/AKT信號通路激活RAP1，促進PIP3生成，增強細胞增殖和EMT。CAFs分泌的HGF通過c-MET/MEK/ERK通路上調CD73表達，促進HCC細胞轉移。維持肝癌干細胞(CSCs)特性，穩定SOX9表達，增強腫瘤干性。

●胰腺癌(PAC)

①表達與預后：PAC中CD73陽性率達30.7%，與腫瘤分期、大小及不良預后正相關，與基因甲基化水平負相關。

②作用機制：激活TNFR2/AKT/ERK信號通路，上調cyclinD1，促進細胞周期進展。缺氧環境通過HIF-1α誘導CD73表達，增強腺苷生成，抑制免疫應答。

●結直腸癌(CRC)

①表達與預后：CRC組織中CD73高表達與低分化、晚期腫瘤及轉移相關，促進腫瘤細胞集落形成和S期進展。

②作用機制：CAF中CD73通過A2A受體介導免疫抑制，與腫瘤浸潤淋巴細胞(TIL)減少相關。

前列腺癌

前列腺癌患者血漿中ATP、ADP、AMP的水解速率升高，且AMP水解水平與臨床分期(IIB/III期)正相關，提示CD73活性與腫瘤進展相關。此外，CD73表達可作為獨立預后因子，前列腺上皮CD73抑制CD8+T細胞免疫監視，基質CD73通過A2BR下調NF-κB信號，促進腫瘤侵襲。

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