2024年6月，美國(guó)生物制藥企業(yè)NEONC Technologies宣布撤回首次公開招募計(jì)劃；時(shí)隔半年，這家聚焦大腦和中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）疾病治療的臨床階段藥企于2025年1月再度向美國(guó)證監(jiān)會(huì)（SEC）提交股票登記申請(qǐng)，明確以直接上市（DPO）形式登陸納斯達(dá)克。

2025年3月24日，NEONC成功掛牌納斯達(dá)克（股票代碼：NTHI），此次交易摒棄傳統(tǒng)IPO的承銷商機(jī)制，僅由Dawson James Securities旗下的RBW Capital Partners擔(dān)任財(cái)務(wù)顧問。

NEONC選擇直接上市（DPO）的路徑頗具特殊性：與傳統(tǒng)IPO通過承銷商發(fā)行新股募資不同，DPO不發(fā)行新股，而是由現(xiàn)有股東直接向公眾出售持股，股價(jià)完全由市場(chǎng)供需決定。這種模式無(wú)需承銷商參與股票承銷，僅需財(cái)務(wù)顧問提供合規(guī)支持，徹底實(shí)現(xiàn)了“去中介化”——將企業(yè)價(jià)值判斷完全交給市場(chǎng)，既是對(duì)自身實(shí)力的自信，也意味著要直面更殘酷的資本市場(chǎng)檢驗(yàn)。

從主動(dòng)撤回IPO到選擇“去承銷商化”的DPO路徑，NEONC正以更市場(chǎng)化的方式迎接資本市場(chǎng)的考驗(yàn)。成功上市后的NEONC用什么回應(yīng)市場(chǎng)期待？答案或許就藏在其研發(fā)管線的布局當(dāng)中。

01

瞄準(zhǔn)血腦屏障突破難題，

研發(fā)以POH為核心的分子包裝技術(shù)

NEONC Technologies成立于2008年，總部位于美國(guó)加利福尼亞州，是一家專注于攻克腦腫瘤治療難題的公司，旨在通過研發(fā)獨(dú)特分子包裝技術(shù)，突破血腦屏障這一關(guān)鍵瓶頸，實(shí)現(xiàn)治療藥物向大腦的精準(zhǔn)直接遞送，為患者提供更有效的治療方法。

血腦屏障（BBB）是內(nèi)皮細(xì)胞的半透性屏障，是人體防御系統(tǒng)的重要組成部分。它僅允許氧氣、營(yíng)養(yǎng)分子等必要物質(zhì)通過，同時(shí)阻擋病原體、大分子及水溶性物質(zhì)進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，以維持大腦內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)態(tài)平衡。這種高度選擇性的生理機(jī)制，通過腦中動(dòng)脈與毛細(xì)血管網(wǎng)絡(luò)周圍內(nèi)皮細(xì)胞形成的緊密連接網(wǎng)格實(shí)現(xiàn)，構(gòu)成了保護(hù)大腦的天然屏障。

血腦屏障（BBB）阻礙機(jī)制 來自：NEONC官網(wǎng)

但這一特性也成為腦部疾病治療的重大障礙。多數(shù)藥物因分子量大或水溶性強(qiáng)，無(wú)法有效穿透BBB。傳統(tǒng)治療手段如病灶內(nèi)化療、瘤內(nèi)注射或植入Ommaya儲(chǔ)液泵等，僅能針對(duì)表淺腫瘤，對(duì)深部浸潤(rùn)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤往往束手無(wú)策。以多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（GBM）的標(biāo)準(zhǔn)治療藥物替莫唑胺（TMZ）為例，其大分子構(gòu)型與水溶性特質(zhì)會(huì)被BBB直接阻擋，導(dǎo)致藥物難以抵達(dá)病灶。

基于這一困境，NEONC以紫蘇醇（POH）為核心開發(fā)專有技術(shù)解決方案，通過分子特性與遞送機(jī)制，突破BBB限制。

POH是從薄荷、鼠尾草、柑橘及檸檬草等植物精油中提取的單環(huán)萜烯類天然化合物，其分子結(jié)構(gòu)由氫氧化物基團(tuán)（氧氫共價(jià)鍵）、烴基（碳?xì)淙I）及亞甲基（碳?xì)潆p鍵）構(gòu)成。

POH工作機(jī)制 來自：NEONC官網(wǎng)

作為FDA批準(zhǔn)的食品添加劑，POH兼具雙重特性。一方面，BBB僅允許低分子量、親脂性且?guī)д姾傻姆肿油ㄟ^，POH親脂性優(yōu)勢(shì)顯著，脂溶性結(jié)構(gòu)使其能輕松穿透BBB的脂質(zhì)雙分子層；另一方面，它具有多種生物活性，可治療及預(yù)防癌癥，具有廣譜、高效、低毒的抗癌作用特點(diǎn)，在腫瘤，如卵巢腫瘤、食道癌、乳腺癌等的治療方面有獨(dú)到的治療效果[1]。

02

有效繞過血腦屏障，

雙核心產(chǎn)品精準(zhǔn)遞送至腦腫瘤

具體來看，NEONC的研究人員利用POH的小分子及親脂性結(jié)構(gòu)，使其有效繞過血腦屏障，將藥物精準(zhǔn)遞送到腦腫瘤部位。同時(shí)，POH的溶劑特性使其能夠包住其他分子結(jié)構(gòu)，以產(chǎn)生混合組合治療液，然后通過BBB遞送，從而提高其療效與治愈能力。目前，NEONC核心在研管線包括：NEO100與NEO212。

■ NEO100：超純化POH的鼻內(nèi)遞送

惡性神經(jīng)膠質(zhì)瘤是起源于中樞神經(jīng)系統(tǒng)膠質(zhì)細(xì)胞的惡性腫瘤，占原發(fā)性腦腫瘤的80%以上。根據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類，其惡性程度由低到高分為I～Ⅳ級(jí)。

其中Ⅳ級(jí)神經(jīng)膠質(zhì)瘤（如膠質(zhì)母細(xì)胞瘤，GBM）是最兇險(xiǎn)的類型，約占神經(jīng)膠質(zhì)瘤的50%，具有高度侵襲性，腫瘤細(xì)胞可快速向周圍腦組織浸潤(rùn)，且常伴有血管異常增生與壞死。且由于BBB遞送難以突破，導(dǎo)致治療效果受限，Ⅳ級(jí)神經(jīng)膠質(zhì)瘤的生存率幾乎未獲顯著改善。

而NEONC研發(fā)的NEO100為治療帶來新可能。NEO100核心成分為超純化POH，采用鼻腔給藥方式。其使用結(jié)晶中間體精制POH而成，以此生產(chǎn)超純的醫(yī)藥級(jí)POH制劑。借助嗅覺與三叉神經(jīng)通路，制劑可巧妙繞過BBB，靶向腦部腫瘤，避免口服、靜脈給藥的全身暴露問題。

NEO100的潛在作用機(jī)制 來自：NEONC官網(wǎng)

從作用機(jī)制看，NEO100具備雙重優(yōu)勢(shì)：高濃度POH可直接抑制腦腫瘤細(xì)胞增殖；低濃度時(shí)可作為大分子藥物溶劑，通過動(dòng)脈內(nèi)給藥在BBB臨時(shí)開口，幫助聯(lián)合用藥穿透屏障，提升治療靈活性與協(xié)同效果。

NEO100主要針對(duì)IDH1突變體Ⅲ/Ⅳ級(jí)星形細(xì)胞瘤，是惡性神經(jīng)膠質(zhì)瘤領(lǐng)域首個(gè)探索的鼻內(nèi)療法。目前，NEO100正處于2期臨床試驗(yàn)階段。在先前的1期研究中，鼻內(nèi)NEO100在各劑量水平下，患者均有良好耐受性，未出現(xiàn)嚴(yán)重不良事件。對(duì)比歷史數(shù)據(jù)，NEO100也展現(xiàn)出延長(zhǎng)患者生存時(shí)間的潛力。

此次推進(jìn)2期試驗(yàn)，若后期數(shù)據(jù)理想，NEONC有望基于已明確的、可延長(zhǎng)患者壽命的生物標(biāo)志物，以及驗(yàn)證有效的治療方案，獲得FDA對(duì)于IDH1突變腫瘤（Ⅲ級(jí)和Ⅳ級(jí)）的治療批準(zhǔn)。

■ NEO212：POH與替莫唑胺的聯(lián)合療法

2024年國(guó)家癌癥中心數(shù)據(jù)顯示，我國(guó)腦腫瘤的標(biāo)化年發(fā)病率約為4.17/10萬(wàn)，在全身腫瘤中位居前列。其中，替莫唑胺（TMZ）作為GBM的一線化療藥物，其作用機(jī)制是通過甲基化DNA抑制癌細(xì)胞增殖。

NEO212作為POH與TMZ的共價(jià)結(jié)合分子，可解決傳統(tǒng)TMZ治療的兩大痛點(diǎn)：一是通過POH增強(qiáng)藥物跨越BBB的能力，二是利用雙藥協(xié)同提升療效并克服耐藥性，同時(shí)拓展至腦轉(zhuǎn)移瘤治療。

NEO212的擬議作用機(jī)制 來自：NEONC官網(wǎng)

在遞送方式上，NEO212延續(xù)了POH技術(shù)的多途徑優(yōu)勢(shì)：鼻內(nèi)給藥可繞過BBB直接靶向腦部；動(dòng)脈內(nèi)注射能精準(zhǔn)作用于腫瘤供血區(qū)域；而親脂性分子結(jié)構(gòu)更使其可主動(dòng)穿透BBB脂質(zhì)層。這一設(shè)計(jì)不僅降低了患者不良反應(yīng)發(fā)生率，還顯著提升了TMZ治療窗（臨床研究確定的藥物在人體內(nèi)既能產(chǎn)生預(yù)期療效又不引發(fā)嚴(yán)重毒副作用的血藥濃度范圍）。

目前，NEO212正在開展1/2期開放標(biāo)簽研究臨床試驗(yàn)，此試驗(yàn)將分為兩階段進(jìn)行，預(yù)計(jì)持續(xù)5年。

03

涵蓋中國(guó)市場(chǎng)的176項(xiàng)全球?qū)＠?/strong>

搭建多重競(jìng)爭(zhēng)壁壘

NEONC以POH（紫蘇醇）制劑技術(shù)為核心，構(gòu)建起4條Ⅰ～Ⅱ期臨床候選藥物管線的研發(fā)體系，精準(zhǔn)布局成人與兒童腦腫瘤不同亞型。

除了用于多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的POH-替莫唑胺聯(lián)合制劑NEO212，NEO100系列共布局3條管線。

其中，成人管線包括針對(duì)IDH1突變型Ⅲ/Ⅳ級(jí)星形細(xì)胞瘤及腦膜瘤的NEO100-01/02。此外，兒童管線NEO100-03為兒科專用制劑，用于治療兒科高級(jí)別神經(jīng)膠質(zhì)瘤（pHGGS），其能針對(duì)病理特征，優(yōu)化鼻內(nèi)給藥劑量與配方，在保證BBB穿透效率的同時(shí)，降低兒童患者的用藥負(fù)擔(dān)。

NEONC的臨床候選藥物研發(fā)管線 來自：NEONC官網(wǎng)

在知識(shí)產(chǎn)權(quán)布局方面，NEONC圍繞核心技術(shù)構(gòu)建全鏈條保護(hù)體系，目前擁有176項(xiàng)全球?qū)＠?，其?26項(xiàng)已發(fā)布，涵蓋POH分子結(jié)構(gòu)、跨BBB遞送技術(shù)及聯(lián)合療法等核心領(lǐng)域，在美、歐、中、日等主要醫(yī)藥市場(chǎng)形成全面保護(hù)網(wǎng)。

FDA監(jiān)管層面，NEO100與NEO212已獲FDA孤兒藥認(rèn)定，分別針對(duì)高級(jí)別神經(jīng)膠質(zhì)瘤及乳腺癌腦轉(zhuǎn)移等適應(yīng)癥。同時(shí)，兩款產(chǎn)品均進(jìn)入FDA快速通道，可加速臨床數(shù)據(jù)審評(píng)與上市審批流程，縮短從研發(fā)到商業(yè)化的周期。

此外，F(xiàn)DA還授予NEO100-03“罕見兒科疾病認(rèn)定”，這一認(rèn)定讓NEONC獲得優(yōu)先審查憑證（PRV）資格。未來藥物申報(bào)上市時(shí)，NEONC可通過快速監(jiān)管通道加速審批流程，助力兒童腦腫瘤治療新方案盡早落地。

由此，NEONC通過構(gòu)建“專利保護(hù)+FDA認(rèn)證+管線拓展”的多重護(hù)城河，搭建起公司特有的技術(shù)+產(chǎn)品矩陣壁壘。未來，NEONC或可依托全球?qū)＠季郑酵七M(jìn)成人與兒童適應(yīng)癥的監(jiān)管審批，加速POH技術(shù)在中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病領(lǐng)域的全球商業(yè)化落地。

04

突破核心痛點(diǎn)，

改良制劑將拿下腦腫瘤市場(chǎng)增長(zhǎng)點(diǎn)？

貝哲斯咨詢數(shù)據(jù)顯示，全球腦腫瘤治療市場(chǎng)規(guī)模在2024年達(dá)到31.5億元，預(yù)計(jì)至2029年將達(dá)到62.2億元，市場(chǎng)增長(zhǎng)迅速。

在這一領(lǐng)域，國(guó)際制藥巨頭如阿斯利康、羅氏、諾華等憑借全產(chǎn)業(yè)鏈優(yōu)勢(shì)占據(jù)市場(chǎng)主導(dǎo)地位。其不僅擁有替莫唑胺等經(jīng)典化療藥物的改良劑型，還在PD-L1抑制劑、血管生成抑制劑等新興靶向治療領(lǐng)域持續(xù)發(fā)力，以強(qiáng)大的研發(fā)實(shí)力、豐富的產(chǎn)品線和廣泛的市場(chǎng)渠道構(gòu)建市場(chǎng)壁壘。

與此同時(shí)，一批專注于腦腫瘤治療的創(chuàng)新型生物技術(shù)公司也在逐漸嶄露頭角，通過技術(shù)差異化切入細(xì)分賽道。以NEONC為代表，其利用獨(dú)特的POH技術(shù)，建立臨床候選藥物管線，在未被滿足臨床需求的領(lǐng)域?qū)で笸黄啤?/p>

資本層面，NEONC融資歷程清晰。2023年2月完成1000萬(wàn)美元股權(quán)融資，由Eminent II Venture Capital等機(jī)構(gòu)領(lǐng)投，用于NEO100的2期臨床試驗(yàn)。2024年6月獲1850萬(wàn)美元戰(zhàn)略投資（投資方未披露），進(jìn)一步夯實(shí)研發(fā)基礎(chǔ)。

目前，NEONC已更新納斯達(dá)克上市招股書，確定發(fā)行區(qū)間為11.25-13.75美元，計(jì)劃發(fā)行600萬(wàn)股，最高募資8250萬(wàn)美元，資金將專項(xiàng)用于加速NEO100和NEO212等4條腦腫瘤臨床管線研發(fā)。其POH技術(shù)在血腦屏障突破領(lǐng)域的差異化優(yōu)勢(shì)，為產(chǎn)品上市后搶占市場(chǎng)份額提供可能。

對(duì)于行業(yè)而言，無(wú)論是國(guó)際巨頭的管線迭代，還是創(chuàng)新企業(yè)的技術(shù)突圍，突破BBB遞送瓶頸等行業(yè)共性問題，仍是決定腦腫瘤市場(chǎng)格局演變的關(guān)鍵。上市后的NEONC能否憑借POH技術(shù)在快速增長(zhǎng)的市場(chǎng)占據(jù)一席之地，我們拭目以待。

* 參考資料：

[1]張媛,顏承云.載紫蘇醇線粒體靶向脂質(zhì)體（POH/DPT-LN）對(duì)乳腺癌MDA-MB-231細(xì)胞的作用研究[J].廣西醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào),2024,41(03):380-387.DOI:10.16190/j.cnki.45-1211/r.2024.03.009.

如果您想對(duì)接文章中提到的項(xiàng)目，或您的項(xiàng)目想被動(dòng)脈網(wǎng)報(bào)道，或者發(fā)布融資新聞，請(qǐng)與我們聯(lián)系；也可加入動(dòng)脈網(wǎng)行業(yè)社群，結(jié)交更多志同道合的好友。

聲明：動(dòng)脈網(wǎng)所刊載內(nèi)容之知識(shí)產(chǎn)權(quán)為動(dòng)脈網(wǎng)及相關(guān)權(quán)利人專屬所有或持有。未經(jīng)許可，禁止進(jìn)行轉(zhuǎn)載、摘編、復(fù)制及建立鏡像等任何使用。文中如果涉及企業(yè)信息和數(shù)據(jù)，均由受訪者向分析師提供并確認(rèn)。