撰文丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

生成具有時間分辨率的多細胞預測仍然是一個開放性的計算挑戰。生物信息學技術和機器學習可以根據單細胞分析中的瞬時快照預測單個細胞類型的細胞軌跡和動態表型變化，但它們無法解釋整個多細胞生態系統中更復雜的時序變化。

因此，我們需要更先進的計算工具來填補測量時間點之間的空白，并利用生物學知識和機制從頭預測多細胞系統中未觀測到的新興行為。

而現在，國際頂尖學術期刊Cell發表的一項最新研究，實現了預測組織中細胞隨時間的活動，就像使用天氣預報模型預測風暴的發生。這一突破基于一套革命性的“細胞語法”，只需使用簡單的人類自然語言描述，就能模擬癌細胞轉移、免疫細胞作戰甚至大腦發育，讓沒有編程背景的生物學家也能構建虛擬細胞實驗室，從而加速癌癥、神經科學等領域的突破。

該研究于 2025 年 7 月 25 日發表于Cell期刊，論文題為：Human interpretable grammar encodes multicellular systems biology models to democratize virtual cell laboratories，論文作者來自印第安納大學、約翰·霍普金斯大學、馬里蘭大學醫學院。

該論文提出一個概念框架——細胞行為假設語法（Cell Behavior Hypothesis Grammar），該框架利用自然語言描述細胞規則來構建數學模型，能夠系統地整合生物學知識和多組學數據以生成計算機模擬的虛擬細胞（Virtual Cell）模型，從而開展虛擬的“思維實驗”（Thought Experiments），以檢驗并拓展我們對多細胞系統的理解，并生成新的驗證的假設。

該研究進一步展示了該語法在從頭構建機制模型以及利用多組學數據構建模型方面的應用，例如預測癌癥轉移、破解癌癥耐藥性，展示了其應用潛力，并通過模擬大腦發育展示了其更廣泛的應用性。該方法將生物學、臨床醫學和系統生物學研究與大規模數學建模相結合，使研究人員能夠預測多細胞涌現行為。

細胞作為動態演化的生態系統相互作用。盡管近期的單細胞和空間多組學技術能夠量化單個細胞的特征，但預測其演化仍需借助數學建模。

基于機制的數學建模可以將靜態高分辨率數據擴展到多細胞動態分析。基于智能體（Agent）的建模是一種強大的數學技術，通過定義群體中每個智能體的身份、狀態和局部條件規則，預測這些個體行為共同演化出的復雜群體行為。在一系列模擬時間步長中，每個智能體通過評估自身周圍環境和內部狀態變量來計算下一步行為。

基于智能體的模型（ABM）非常適用于研究多細胞生物系統的動態，因為每個智能體可編碼為基于細胞狀態、類型和相關行為規則的虛擬細胞（Virtual Cell）。通過編碼多細胞系統的規則，ABM 能夠進行細胞動態的計算機模擬實驗，即使缺乏時序測量數據也能實現建模。

在無法進行全面實驗的人類發育和疾病研究中，ABM 已被用作強大的計算機模型來驗證假設。通過預測細胞未來狀態及擾動的影響，ABM 為生成數字孿生和虛擬臨床試驗提供了強大工具集。此外，在不同生物條件下大規模運行 ABM 仿真的能力，可提升對復雜系統生物學的理解并預測未來細胞行為。總之，這類計算機模型可為實驗室實驗或臨床試驗確定優先級，從而突破現實實驗的成本和實際限制。

像寫句子一樣建模

傳統的生物模型需要復雜的數學方程和編程技巧，只有少數專家能操作。而人體內數十萬億細胞的互動猶如一場精密交響樂——免疫細胞如何識別腫瘤？癌細胞如何逃逸？這些動態過程難以用傳統方法捕捉。

在這項研究中，研究團隊開發了一套細胞行為假設語法（Cell Behavior Hypothesis Grammar），該語法彌合了生物學和數學建模之間的鴻溝，其使用人類自然語言定義細胞規則，例如“低氧讓癌細胞加速移動”或“免疫細胞會追殺癌細胞”；再將這些句子在基于智能體的模型（ABM）中轉換為數學方程式語言，驅動虛擬細胞在計算機中“生長”。

虛擬實驗室的三大戰場

1、癌癥戰場：預測腫瘤轉移

通過模擬胰腺癌細胞與癌癥相關成纖維細胞（CAF）之間的互動，發現 CAF 會分泌信號誘導癌細胞“變形”（上皮-間質轉化），加速癌細胞轉移，但高密度的 CAF 反而形成物理屏障，封鎖癌細胞出路。

2、免疫戰場：破解腫瘤轉移

模擬免疫治療過程時發現，巨噬細胞會“叛變”，分泌 EGF 信號激活乳腺癌細胞遷移能力。這一虛擬發現的基礎上，研究團隊通過實驗證實，阻斷 EGF 受體，乳腺癌細胞轉移率下降 75%。

3、腦科學戰場：重建大腦皮層

研究團隊使用這套語法模擬了大腦發育，干細胞通過不對稱分裂形成不同皮層，參數校準自艾倫腦圖譜（Allen Brain Atlas）的空間轉錄組學數據，精確復現了體感皮層與聽覺皮層的差異。

開啟“虛擬臨床試驗”時代

研究團隊用胰腺癌患者數據初始化模型，虛擬測試了不同免疫療法組合，測試結果顯示，巨噬細胞含量高的腫瘤對三聯療法（抗PD-1 + 抗CD137 + GVAX 疫苗）響應最佳，這為個性化治療打開了新大門。

最后，研究團隊總結道，該研究提出的細胞語法對于構建多細胞系統模型大有裨益，這一概念框架和工具，可以超越單細胞特征描述，邁進多細胞系統生物學，并最終進行虛擬細胞和組織實驗。

值得一提的是，研究團隊已免費開源了該細胞語法。未來，研究人員或許只需要輸入幾句話，就能快速測試藥物方案，把抗癌藥物研發周期從十年縮短至“屏幕前的一夜”。

論文鏈接：

https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(25)00750-0