來源：伏立康唑臨床應用安全性研究：基于北京市近10年藥品不良反應監測數據[J].中國醫院藥學雜志,2022,42(04):439-442.DOI:10.13286/j.1001-5213.2022.04.18.

①：515例伏立康唑不良反應（ADR） 報告中，2 例存在超量用藥情況。報告的嚴重 ADR23 例（4.47%）。

②：給藥劑量每次 0.05～0.4g 不等，有 1 例 0.5 g，qd。

給藥頻次:qd 為 63 例， bid 為 450 例，tid 為 2 例。

用藥天數：1～139d 不等，平均（8.55±14.35）d。

③：伏立康唑 ADR 臨床表現前 3 位主要為幻覺、肝功能損害及視覺損害， 存在藥物相互作用問題，建議在治療藥物監測（TDM）引導下實施個體化給藥，促進臨床安全合理用藥。

//1 資料與方法

資料來源于 2011 年 1 月 1 日至 2021 年 6 月 30 日北京市藥品不良反應監測中心收到的醫療機構 報告的伏立康唑相關的 ADR 報告。將患者年齡、性別、過敏史、用藥情況、ADR 系統器官分類及臨 床表現、嚴重程度、ADR結局等資料導入 Excel，進行統計分析。

//2 結果

2.1 ADR 報告一般情況

2011 年 1 月 1 日至 2021 年 6 月 30 日北京市藥品不良反應監測中心共收到醫療機構報告的伏立康唑相關 ADR 報告 515 例，其中嚴重程度為一般的 492 例（95.53%），嚴重的 23 例（4.47%），無死亡病例報告。515 例報告中除 2 例性別不詳外，男性 293 例，女性 220 例，男女比例為 1.33:1。最小年齡 1 歲，最大年齡 99 歲，平均年齡61.02±23.76 歲，詳見表 1。既往有過敏史的 74 例。

2.2 伏立康唑用藥情況

---515 例患者的給藥途徑分別為

靜脈滴注 279 例，口服 220 例，靜脈滴注序貫口服給藥 10 例，泵內注射 4 例，鼻飼 2 例。

---給藥劑量

每次 0.05～0.4 g 不等，有 1 例 0.5 g，qd。

---給藥頻次

qd 為 63 例， bid 為 450 例，tid 為 2 例。

---用藥天數

1～139 d 不等，平均（8.55±14.35）d。

2.3 ADR 系統器官分類及臨床表現

采用 MedDRA 24.0 進行 ADR 編碼，伏立康唑導致 ADR 的系統器官分類（system organ class， SOC）及臨床表現見表 2。其中異常做夢、多汗、上消化道出血、高鉀血癥、高鎂血癥、高鈉血癥、高鈣血癥、肌酸激酶升高、肌無力、橫紋肌溶解、咳嗽及發聲困難為說明書未注明的新的 ADR，需加以關注。

2.4 ADR 結局情況

515 例 ADR 結局情況：痊愈 133 例，好轉 343 例，未好轉 25 例，不詳 14 例。

2.5 合并用藥

515 例 ADR 報告中 110 例報告了合并用藥情況，結合文獻及藥品說明書與伏立康唑存在潛在相互作用的藥物包括：奧美拉唑 3 例，環孢素 2 例，利福平 1 例，他克莫司 1 例。

2.6 TDM

515 例患者中，6 例患者對伏立康唑進行了血藥濃度監測，其中 4 例患者伏立康唑血藥濃度>5.0 μg/mL。

//3 討論

3.1 性別與年齡分布

515 例報告中除 2 例性別不詳外，男性 293 例，女性 220 例，男女比例為 1.33:1，男性 ADR 發生比例是否高于女性還有待更大樣本的研究加以驗證。從年齡分布來看，ADR 可發生于任何年齡段， 515 例伏立康唑引起 ADR 的病例中，≥65 歲的共計 281 例，占54.56%，老年患者臟器功能下降，反復入院可能導致真菌感染比例升高，且老年患者常合并高血壓病、糖尿病、腦血管病、冠心病等基礎疾病，同時服用多種藥物治療，尤其要注意藥物相互作用導致 ADR 風險的增加。伏立康唑說明書提 示老年患者的血藥濃度較年輕患者大約高 80%～90%，但是總的安全性老年患者與年輕患者相仿，因此無需調整劑量。＜18 歲兒童共計 47 例占 9.13%，其中有 3 例 1 歲患者，說明書提示伏立康唑在 2 歲以下兒童中的安全性和有效性尚未建立，因此不推薦 2 歲以下兒童使用。

3.2 用藥情況

515 例報告中靜脈滴注 279 例（54.17%），與相關文獻報道結果相似。伏立康唑口服生物利用度大于 90%，臨床使用時可以在靜脈給藥和口服給藥兩種給藥途徑中互換。本研究中存在 2 例伏立康唑超量使用情況，分別為 0.2 g，每天 3 次口服，0.2 g 每天 3 次靜脈滴注。超量使用伏立康唑會導 致伏立康唑的血藥濃度超過治療的谷濃度，從而誘發 ADR，建議臨床遵照藥品說明書正確給藥。本研究中伏立康唑的用藥天數為 1d～139d 不等，平均（8.55±14.35）d，無大于 180 d 的用藥療程，說明書提示對于 180d 以上的長期治療或預防需仔細評估效益與風險平衡。

3.3 藥物相互作用

伏立康唑在人體內主要經肝臟 P450 酶代謝，以 CYP2C19 為主，其次為 CYP3A4 和 CYP2C9，同時也是這 3 種酶的抑制劑，而人體內大約40%的藥物也是通過這幾種酶代謝，對酶產生誘導或抑制作用都會對伏立康唑的血藥濃度產生影響。結合藥品說明書及文獻資料，本研究中對伏立康唑有潛在藥物相互作用的合并用藥主要有奧美拉唑、環孢素、他克莫司及利福平。質子泵抑制劑（如奧美拉唑）為 CYP2C19 抑制劑，使作為 CYP2C19 底物的伏立康唑血藥濃度升高，但增加的伏立康唑血藥濃度仍在其治療窗之內。說明書顯示與奧美拉唑合用時無需調整伏立康唑的劑量，當對每日正在服用 40 mg 或以上劑量奧美拉唑的患者開始同時使用伏立康唑時，建議將奧美拉唑的劑量減半。利福平是強效 CYP450 誘導劑，可使伏立康唑 Cmax下降 93%，AUCτ下降 96%。伏立康唑說明書中禁止利福平與伏立康唑合用，建議換用兩性霉素 B 或棘白菌素類抗真菌藥替代伏立康唑，或換用其他抗結核藥替代利福平。另外，如伏立康唑與環孢素、他克莫司、華法林、磺脲類降糖藥聯用時，可分別依據血藥濃度、國際標準化比值（INR）或血糖水平來調整藥物劑量。

3.4 ADR 主要臨床表現分析

596 例報告中 ADR 臨床表現前 3 位主要為幻覺（115例）、肝功能損害（112例）及視覺損害 （99例）。治療期間發生 ADR 后可根據其嚴重程度分級給予停藥或減量等處理。精神障礙是伏立康唑導致的常見 ADR，臨床表現以譫妄、幻視幻聽、情感亢奮多見。伏立康唑致精神異常癥狀的發生機制，目前國外研究認為與其在體內的分布和血藥濃度有關，伏立康唑在體內分布過程中能透過血-腦脊液屏障，在腦組織中的濃度是血漿濃度的 2～3 倍，過高的血藥濃度易引發精神癥狀。由于伏立康唑任何劑型均可在給藥后 48h 內以代謝物形式（98%）、原形藥形式（2%）經肝腎排出，因此雖然伏立康唑致精神障礙并不罕見，但停藥后精神癥狀即可于短期內迅速好轉甚至消失。

伏立康唑致肝損傷的發生機制目前仍不明確，有研究認為肝損傷的機制主要與伏立康唑代謝有關，伏立康唑可在肝臟轉化為有活性的代謝產物，這類活性產物可直接或通過抑制 CYP 蛋白而引起線粒體損傷，導致細胞功能障礙或壞死，從而引起肝損傷。伏立康唑致肝損傷的影響也是有爭議的，有研究認為伏立康唑引起的肝損傷是劑量依賴性 ADR，也有研究認為肝損傷與藥物濃度沒有相關性。視覺損害也是伏立康唑常見的 ADR，文獻報道發生率約為 30%，主要表現為視覺改變、視力模糊、畏光或對亮度敏度提高、間歇性色弱、視覺阻斷、出現光點及波形、恐光癥等。國內外大量研究發現伏立康唑血藥濃度與其視覺損害存在相關性，血清伏立康唑谷濃度每增加 1 mg/L，視覺損害的機率增加 4.7%。由于伏立康唑導致的視覺損害通常不會破壞眼睛本質結構，通過停藥或減量可慢慢自行恢復。

3.5 個體化給藥

伏立康唑 t1/2約為 6 h，主要經肝臟 P450 酶 CYP2C19、CYP2C9、CYP3A4 代謝，CYP2C19 在伏立康唑代謝中具有重要作用，該酶具有基因多態性，約15%～20%的亞洲人屬于弱代謝者，正常劑量給藥，伏立康唑因代謝減慢在血液中的濃度就會升高，濃度超過藥物的中毒劑量則產生毒副作用。伏立康唑的治療效果與血藥濃度關系密切，同時伏立康唑的藥動學呈非線性，個體差異較大，指南推薦對肝功能不全患者、聯合使用影響伏立康唑藥物的患者、CYP2C19 基因突變患者、發生毒性或療效欠佳的患者、重癥感染危及生命的患者進行伏立康唑 TDM。目前伏立康唑的治療濃度沒有統一的標準，在《伏立康唑個體化藥物治療：治療藥物監測實踐指南》中伏立康唑的治療谷濃度推薦為 1.5～5.0 μg/mL。伏立康唑的血藥濃度易受多種因素影響，在臨床應用中可能會發生給藥劑量與血藥濃度或預期療效不符的情況，這時要綜合分析患者個體情況及各種影響因素，結合 TDM 及藥物 基因檢測結果制定個體化給藥方案。

3.6 小結

目前國內外已相繼發布了有關伏立康唑的治療藥物監測指南，一致推薦使用伏立康唑時應給予負荷劑量，并在第 3 天監測患者血藥谷濃度；調整給藥劑量、發生不良事件或療效欠佳、增加或停用可能發生相互作用的藥物以及序貫給藥時，應再次進行血藥濃度監測。在指南的推薦下，國內有條件進行 TDM 的醫院已逐漸開展伏立康唑的檢測項目。臨床應用伏立康唑時，應加強對伏立康唑 ADR 的監測，尤其是聯用與伏立康唑有相互作用的藥物時，有條件的醫院應進行伏立康唑血藥濃度監測，建議在 TDM 引導下進行給藥方案調整，并結合患者具體情況進行綜合分析，及時調整劑量，實施個體化給藥促進臨床安全合理用藥。

參考文獻來源：[1]任曉蕾,張曉,詹軼秋,張春燕,黃琳,封宇飛.伏立康唑臨床應用安全性研究：基于北京市近10年藥品不良反應監測數據[J].中國醫院藥學雜志,2022,42(04):439-442.DOI:10.13286/j.1001-5213.2022.04.18.