炎癥小體感知外界病原體（PAMPs）和損傷（DAMPs）信號，傳遞給免疫系統后啟動炎癥，是先天免疫和適應性免疫之間的橋梁。

除了炎癥外，近年越來越多研究表示其功能還包括類二十烷酸風暴、自噬、代謝調節，與多種炎癥性疾病、心血管疾病、神經退行性疾病、癌癥都相關。

Cell. 2016 May 5;165(4):792-800.

炎癥小體兩大類

根據組成元素，將炎癥小體分為典型和非典型兩大類：

一、典型炎癥小體

是多種蛋白的復合物，包括三個核心蛋白：

1. 感受器蛋白：

由傳染性、無菌危險信號觸發。

感受器蛋白種類很多，包括AIM2、Pyrin、NLR家族，大多傳感蛋白屬于NLR家族，人類中有9類NLR，其中包含8種NLRP（1/2/3/6/7/9/10/12)和1個NLRB。

不過只有部分傳感蛋白能夠直接與PAMP/DAMP互作，如NAIP、AIM2、NLRP6，其他傳感蛋白則只是響應細胞擾動的間接信號。

2. 銜接蛋白（ASC）：

由感受器蛋白招募，用于連接上下二者。

3. 效應蛋白（caspase-1）：

caspase-1是典型炎癥小體的效應蛋白酶，也是被研究最多的caspase。感受器蛋白激活后先招募pro-csapase-1，隨后調控caspase-1激活和功能，用于執行下游炎癥信號。

二、非典型炎癥小體

由脂質和蛋白復合物構成。

人類非典型炎癥小體caspase-4/5，小鼠非典型炎癥小體caspase-11，它們都可直接結合LPS、內源性氧化磷脂來激活其蛋白酶功能。

caspase-4/5/11可裂解GSDMD產生跨膜孔，引發焦亡，并在介導焦亡過程中，caspase還會伴隨膜損傷、K+外流激活NLRP3，誘導第二波炎癥小體信號。

幾個炎癥小體

NAIP-NLRC4炎癥小體

NAIP是各種細菌蛋白配體的胞質受體，募集接頭蛋白NLRC4形成炎癥小體。

小鼠有7種NAIP，能感受不同細菌配體；人類只有1種NAIP，但擁有不同剪接亞型。

Nat Rev Immunol. 2024 Feb 19.

NLRP3炎癥小體

NLRP3在巨噬、DC、中性粒細胞中的靜息狀態下低水平表達，該炎癥小體需要一個啟動信號以更好地為激活做準備（上述NLRC4則不需要啟動信號）。

“啟動”后的NLRP3炎癥小體可通過微生物感染和無菌損傷來激活，從而觸發細胞擾動。

K+外流是NLRP3激活的關鍵上游信號，胞外高K+則會抑制其激活。

Nat Rev Immunol. 2024 Feb 19.

NLRP1炎癥小體

NLRP1是第一個被鑒定為可形成caspase-1激活復合物的蛋白質，但其激活機制在被發現之后很久才被闡明。

人類NLRP的N末端含有PYD，能夠招募ASC來形成炎性小體。但NLRP1的PYD不同，它具有自身抑制作用而與常規相反，若NLRP1的PYD發生突變則會導致過度激活而發生炎癥性皮膚病。

而且NLPR1的C端也很特殊，在C端之前有一個功能查找結構域FIIND，FIIND的子結構域ZU5自蛋白水解后可激活C段之后的CARD，以自動切割事件維持NLRP1功能。

而且它的N端和C端在靜息狀態下是互相關聯的。

Nat Rev Immunol. 2024 Feb 19.

CARD8炎癥小體

與NLRP1類似，人類CARD8炎癥小體也有類似的自切割激活機制。

CARD8是HIV-1蛋白酶的傳感器，受感染細胞會發生CARD8發生泛素化、N端降解、C端激活。抗HIV-1非核苷逆轉錄酶抑制劑可促進HIV-1激活，激活CARD8炎癥小體，針對CARD8可能是根除HIV的有效且廣泛的策略。

小結

目前對于炎癥小體的研究還并不全面，未來的科技進步可能帶來更深入的了解，以此帶來新的治療靶點來解決大量炎癥性疾病。

新型炎癥小體的鑒定和表征，以及對NLR、ALR獨立于炎癥小體的作用進一步了解將具有重大生物學和治療方面的意義，這將指導下一代治療感染性疾病、炎癥性疾病的藥物設計。

參考資料

1. Rathinam VA, Fitzgerald KA. Inflammasome Complexes: Emerging Mechanisms and Effector Functions. Cell. 2016 May 5;165(4):792-800.

2. Fu J, Schroder K, Wu H. Mechanistic insights from inflammasome structures. Nat Rev Immunol. 2024 Feb 19.

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