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強(qiáng)效協(xié)同——一文了解瑞戈非尼作用機(jī)制

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腫瘤血管生成是腫瘤生長、轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵因素。靶向抑制腫瘤血管生成是當(dāng)前抗腫瘤藥物治療的熱點(diǎn)之一。人體中存在多種影響腫瘤血管生成的因子。其中血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)被認(rèn)為是非常重要的因子之一,是多種已上市抗腫瘤血管生成靶向藥物的主要作用位點(diǎn)。目前常見的VEGF抑制劑主要可分為抗VEGF抗體類、VEGF受體(VEGFR)拮抗劑和VEGFR酪氨酸激酶抑制劑。瑞戈非尼是首個(gè)被報(bào)道可延長轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌標(biāo)準(zhǔn)治療耐藥后患者生存時(shí)間的小分子多靶點(diǎn)激酶抑制劑。


瑞戈非尼于2012年09月27日由美國FDA批準(zhǔn)上市,用于治療既往接受過以氟尿嘧啶、奧沙利鉑和伊立替康為基礎(chǔ)的化療,以及既往接受過或不適合接受抗血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子(VEGF)治療、抗人表皮生長因子受體(EGFR)治療的轉(zhuǎn)移性結(jié)腸直腸癌患者,于2013年02月25日批準(zhǔn)用于既往接受過甲磺酸伊馬替尼及蘋果酸舒尼替尼治療的局部晚期、無法手術(shù)切除或轉(zhuǎn)移性的胃腸道間質(zhì)瘤,又于2017年04月27日批準(zhǔn)用于既往接受過索拉非尼治療的肝細(xì)胞癌患者的二線治療。

2017年03月22日瑞戈非尼在我國獲批上市,用于治療轉(zhuǎn)移性結(jié)腸直腸癌和胃腸道間質(zhì)瘤,之后又獲批了針對肝細(xì)胞癌的適應(yīng)證,并于2018年10月納入國家醫(yī)保乙類報(bào)銷項(xiàng)目。目前國內(nèi)除原研拜萬戈?外,揚(yáng)子江、南京正大天晴、上海創(chuàng)諾、江蘇豪森均已獲得瑞戈非尼片仿制藥藥品注冊證書,多家企業(yè)在審評審批中。


瑞戈非尼作為一種口服多激酶抑制劑,能夠有效阻斷參與腫瘤血管生成(VEGFR-1、2、3,TIE2)、腫瘤發(fā)生(KIT、RET、RAF-1、BRAF)、腫瘤轉(zhuǎn)移(VEGFR3、PDGFR、FGFR)、腫瘤免疫(CSF1R)的多個(gè)蛋白激酶。靶點(diǎn)如此之多,注定瑞戈非尼不會平凡,相比他的上一任索拉非尼,瑞戈非尼其實(shí)變化不大,僅僅是在索拉非尼分子式的基礎(chǔ)上增加了一個(gè)F原子,但就是這么一個(gè)F原子的優(yōu)化,極大的增加了瑞戈非尼的生物學(xué)活性,讓瑞戈非尼有機(jī)會在降低使用劑量的同時(shí)增加療效,可見瑞戈非尼比索拉非尼的生物利用度高很多。


此外,瑞戈非尼在抗腫瘤形成和改善腫瘤免疫微環(huán)境(TIME)方面發(fā)揮著重要作用。其中,阻斷VEGFR可以增強(qiáng)CTL效應(yīng),誘導(dǎo)DC的成熟和T細(xì)胞向腫瘤組織的遷移;靶向TIE-2則可顯著減少TIE-2陽性巨噬細(xì)胞的數(shù)量,強(qiáng)化CTL效應(yīng)和T細(xì)胞浸潤;抑制 CSF1/CSF1R能夠阻止TAM的M2極化,重塑TIME,從而增敏免疫治療。另外,瑞戈非尼還可抑制RET、EGFR、c-MET、KIT、RAF等其它腫瘤驅(qū)動基因靶點(diǎn),能夠在一定程度上克服腫瘤異質(zhì)性。目前,以瑞戈非尼為基礎(chǔ)的靶免聯(lián)合方案在HCC的臨床前體內(nèi)研究與臨床初步研究中均顯示出一致的協(xié)同增效作用,具有良好的抗腫瘤療效和安全性,或可成為聯(lián)合增敏免疫的優(yōu)選方案。


*此文僅用于向醫(yī)學(xué)人士提供科學(xué)信息,不代表本平臺觀點(diǎn)


編輯 | 朱慧雅



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