近期，新冠病毒JN.1系列變異株KP.2流行于全球多個(gè)國家，并持流行升高的態(tài)勢。 新加坡在5月5日至11日這一周，新冠病例估計(jì)數(shù)從前一周的1.37萬例大幅增加到2.59萬例，環(huán)比增長89.1%，平均每天因新冠住院的患者數(shù)從181人增加到約250人 [1] 。 我國5月12日前已經(jīng)監(jiān)測到25條KP.2變異株 [2] 。 KP.2流行較早的幾個(gè)國家的研究數(shù)據(jù)顯示 ， KP.2在美國、英國和加拿大的相對有效繁殖數(shù)（Re）分別是JN.1的1.22倍、1.32倍和1.26倍（圖1） [3] 。 這些結(jié)果表明，KP.2具有更高的傳染力，可能引起全球的新一輪新冠疫情 [3] 。 新冠病毒總在不知不覺中發(fā)生了突變，雖說毒力下降，但每一次的感染都會帶來危害，因此KP.2再次引發(fā)了醫(yī)療工作者與廣大市民對新冠病毒流行及COVID-19重癥高風(fēng)險(xiǎn)人群的關(guān)注。

圖1.美國、英國和加拿大的KP.2的相對有效繁殖數(shù)（Re）

高齡人群（≥65歲）是重癥高風(fēng)險(xiǎn)人群之一。高齡人群感染新冠病毒后住院、死亡風(fēng)險(xiǎn)與年齡大小相關(guān)[4,5]。根據(jù)美國CDC的公開數(shù)據(jù)顯示，以18～29歲人群感染新冠病毒后的住院和死亡風(fēng)險(xiǎn)為基線來比較，50～64歲、65～74歲、75～84歲、85歲以上人群的住院風(fēng)險(xiǎn)分別提高了3.1倍、5倍、9.3倍和15倍，死亡風(fēng)險(xiǎn)分別提高了25倍、60倍、140倍和360倍（表1）[4]。此外研究發(fā)現(xiàn)，≥65歲和18–64歲長新冠發(fā)生率分別為45.4%和35.4%[5] ，長新冠發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)隨著年齡的增長而增加。無論是COVID-19急性期，還是COVID-19后期，高齡人群均面臨著新冠病毒帶來的損傷風(fēng)險(xiǎn)，這與高齡人群的免疫系統(tǒng)、合并癥等多個(gè)因素相關(guān)。高齡人群免疫系統(tǒng)的機(jī)能下降，身體識別和清除新冠病毒的能力也隨之降低，導(dǎo)致高齡人群更易感染新冠病毒。高齡人群感染新冠病毒后更易患上重癥。此外，高齡人群常合并不僅一種基礎(chǔ)疾病, 新冠病毒感染后會使原有基礎(chǔ)疾病加重[6] 。

表1.各個(gè)年齡段的新冠感染、住院和死亡風(fēng)險(xiǎn)

高齡人群的免疫功能減退

高齡人群由于免疫系統(tǒng)的機(jī)能下降，削弱了人體清除新冠病毒的能力[7]，導(dǎo)致高齡人群更易感染新冠病毒。免疫系統(tǒng)通過先天免疫和適應(yīng)性免疫識別新冠病毒，先天免疫通過樹突狀細(xì)胞和巨噬細(xì)胞表達(dá)的Toll樣受體（TLR）識別新冠病毒，產(chǎn)生抗病毒I型干擾素（IFN）和細(xì)胞因子，如IL-6、IL-1β、TNF，繼而招募中性粒細(xì)胞等免疫細(xì)胞并發(fā)揮更大的抗病毒效應(yīng)。適應(yīng)性免疫在病毒抗原呈遞給CD4+T和CD8+T細(xì)胞后啟動，IFN-γ激活巨噬細(xì)胞，CD8+T細(xì)胞殺死感染細(xì)胞，CD4+T細(xì)胞幫助B細(xì)胞產(chǎn)生高親和力IgG抗體。但免疫過度反應(yīng)可能導(dǎo)致細(xì)胞因子風(fēng)暴，引發(fā)并發(fā)癥和死亡[8]。

高齡人群發(fā)生自然衰老，導(dǎo)致免疫系統(tǒng)功能下降，對呼吸道病毒易感性增加。免疫介導(dǎo)的炎癥或炎癥性衰老隨年齡增長而增加，與合并癥共同作用，進(jìn)一步增加了他們感染新冠病毒的風(fēng)險(xiǎn)（圖2）[8,9]。

圖2.先天免疫系統(tǒng)和適應(yīng)性免疫系統(tǒng)與新冠相關(guān)的年齡變化

高齡人群的淋巴組織和非淋巴組織的功能下降，初級淋巴器官的退化降低了原始T和B淋巴細(xì)胞的產(chǎn)生，這導(dǎo)致向次級淋巴器官和抗原相遇部位的遷移減少（圖3）[8]。這種遷移減少意味著免疫系統(tǒng)在識別和應(yīng)對病原體時(shí)的能力減弱，從而使得高齡人群在面對新冠病毒等病原體時(shí)，感染的風(fēng)險(xiǎn)增加。

圖3.衰老與免疫組織

高齡COVID-19患者更易患上重癥

高齡人群的血管緊張素轉(zhuǎn)換酶2（ACE2）的表達(dá)增加，年齡越高，表達(dá)越多。ACE2是SARS-CoV-2進(jìn)入宿主體內(nèi)和傳播的主要受體。ACE2的過表達(dá)可誘發(fā)病毒在肺部復(fù)制并增強(qiáng)血管通透性，從而導(dǎo)致感染嚴(yán)重程度增加。由于高齡人群普遍使用ACE抑制劑（ACEI）和血管緊張素II受體1型阻滯劑（ARB），導(dǎo)致ACE2的過表達(dá)更頻繁。使用這些藥物還會導(dǎo)致細(xì)胞溶質(zhì)pH值降低，從而加速病毒通過ACE2受體進(jìn)入宿主體內(nèi)[10]。另一方面，高齡人群可發(fā)生免疫失調(diào)和腸道微生物群的變化，從而導(dǎo)致細(xì)胞因子風(fēng)暴發(fā)生。性激素減少、氧化應(yīng)激和線粒體功能障礙、合并癥、營養(yǎng)和活動度下降等也使高齡患者面臨并發(fā)癥和疾病嚴(yán)重程度增加的風(fēng)險(xiǎn)（圖4）[10]。

圖4.高齡COVID-19患者疾病嚴(yán)重程度的相關(guān)機(jī)制和危險(xiǎn)因素

此外，高齡COVID-19患者的新冠病毒轉(zhuǎn)陰時(shí)間較長，嚴(yán)重影響預(yù)后。研究顯示，大于60歲的高齡感染者病毒脫落時(shí)間長于60歲以下感染者，且年齡越大的人群感染后癥狀越重，病死率越高（圖5）[11]。

圖5.不同年齡組鼻咽拭子新冠病毒核酸檢測 Ct值

高齡COVID-19患者加重基礎(chǔ)疾病

高血壓、糖尿病、神經(jīng)系統(tǒng)疾病等慢性病患病率隨著年齡增大而增加。≥60歲的高血壓患病率為53.2%，而在≥80歲的高齡人群中，高血壓的患病率接近90%[12]；2020年發(fā)表的一項(xiàng)關(guān)于中國大陸人群的大型橫斷面研究結(jié)果顯示，60~69歲糖尿病患病率為28.8%，在≥70歲的人群中糖尿病患病率為31.8%[13]；一項(xiàng)流行病學(xué)調(diào)查研究顯示歐美國家60歲以上帕金森病患病率達(dá)到1%，80歲以上超過4%，我國65歲以上人群患病率為1.7%[14]。高齡人群中常見的慢性病會對免疫系統(tǒng)產(chǎn)生負(fù)面影響，不僅降低了身體的抵抗力，還可能與新冠病毒相互作用，加劇病情。例如，在糖尿病患者中，由于免疫功能受損和介導(dǎo)病毒入侵的酶如ACE2和TMPRSS2表達(dá)增加，糖尿病患者更容易受到與SARS-CoV-2感染相關(guān)的不良后果的影響，可能會導(dǎo)致炎癥因子風(fēng)暴（圖6）[15]。此外，SARS-CoV-2感染會降低胰島素水平和分泌，并誘導(dǎo)β細(xì)胞凋亡。因此，SARS-CoV-2可能會導(dǎo)致糖尿病的發(fā)生或促進(jìn)從糖尿病前期狀態(tài)到全面糖尿病的快速轉(zhuǎn)變[16]。

圖6.COVID-19 與糖尿病的病理生理機(jī)制

高齡COVID-19患者盡早

抗病毒藥物治療，減少不良結(jié)局

由于高齡人群感染新冠后可能無典型癥狀, 或無法清楚地描述癥狀, 甚至新冠病毒感染的癥狀與呼吸道慢性疾病癥狀難以區(qū)分，需要家屬或照護(hù)者密切觀察高齡人群的日常表現(xiàn)[6]。一旦高齡人群感染新冠后, 盡早抗病毒小分子藥物治療，減少不良結(jié)局。一項(xiàng)研究納入年齡≥50歲的新冠患者的研究結(jié)果顯示，與對照組相比，3CL蛋白酶抑制劑組患者的住院率降低40%，死亡風(fēng)險(xiǎn)減少71%[17]。

我國首個(gè)具有自主知識產(chǎn)權(quán)3CL蛋白酶靶點(diǎn)抗新冠病毒小分子創(chuàng)新藥——先諾特韋片/利托那韋Ⅱ/Ⅲ期臨床研究亞組結(jié)果[18]顯示，在544例具有伴有至少一項(xiàng)重癥高風(fēng)險(xiǎn)因素的患者中，先諾特韋/利托那韋組顯著縮短11種癥狀持續(xù)恢復(fù)時(shí)間，中位差值為60.4小時(shí)，其中高齡患者療效更為顯著，中位差值為93.5小時(shí)，且越早使用先諾特韋/利托那韋治療，病毒載量下降越多。在癥狀出現(xiàn)48小時(shí)內(nèi)用藥患者病毒載量下降98.2%（-1.74 log10拷貝/mL）（圖7）。

圖7.在mITT1亞組人群分析中，11個(gè)目標(biāo)COVID-19癥狀持續(xù)恢復(fù)的時(shí)間

面對潛在的新一輪新冠疫情，高齡COVID-19人群感染新冠病毒，依然面臨著住院、嚴(yán)重并發(fā)癥、死亡的嚴(yán)重風(fēng)險(xiǎn)。高齡COVID-19患者應(yīng)拒絕“躺平”，盡早使用抗新冠病毒藥物治療。

參考資料：

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*此文僅用于向醫(yī)學(xué)人士提供科學(xué)信息，不代表本平臺觀點(diǎn)

編輯 | 邢亞琳