對(duì)抗原的攝取，處理，遞呈，繼而激活T細(xì)胞，是適應(yīng)性免疫的關(guān)鍵過程。T細(xì)胞對(duì)抗原的有效識(shí)別，需要首先攝取抗原，處理抗原，然后在細(xì)胞表面MHC分子上遞呈。抗原遞呈的一個(gè)關(guān)鍵步驟是：將外來Cargo運(yùn)送到細(xì)胞內(nèi)隔間，在那里抗原可以被處理并裝載到MHC分子上。FcγR在抗原攝取、處理、遞呈中有重要作用。

FcγR識(shí)別IgG Fc段，從而識(shí)別Ig-IC（immune complexes，免疫復(fù)合物）。

六類FcγR（Nat Rev Immunol . 2020 Oct;20(10):633-643）

遞呈免疫復(fù)合物

1. Ig-IC結(jié)合APC表面低親和力的FcγR，

2. 激活的FcγRs交聯(lián)，導(dǎo)致ITAM磷酸化和clathrin介導(dǎo)的FcγR：IgG-IC聚集物的內(nèi)吞，隨后將IgG-IC轉(zhuǎn)運(yùn)到溶酶體

3. 在溶酶體內(nèi)，F(xiàn)cγRs和內(nèi)吞的抗原被蛋白酶降解，最終加載到MHCII類復(fù)合物、這個(gè)過程依賴cathepsin和HLA-DM活性

4. 黃箭頭：在交叉遞呈的過程中，通過FcγR交聯(lián)內(nèi)化的非“自我”抗原，也可以傳遞到細(xì)胞質(zhì)中，在那里它們的處理類似于內(nèi)源性蛋白質(zhì)。由此產(chǎn)生的9-10-aa長(zhǎng)肽將被納入MHCI類蛋白復(fù)合物中。

FcRn轉(zhuǎn)運(yùn)抗原

新生兒Fc受體(FcRn)的命名的由來：FcRn大鼠將IgG跨腸道上皮從母親轉(zhuǎn)移到后代，在人類則是將IgG跨胎盤從母親傳給后代。

然而，F(xiàn)cRn的表達(dá)并不僅限于新生兒。在成人，F(xiàn)cRn在維持IgG水平和跨上皮屏障的IgG轉(zhuǎn)運(yùn)中起著關(guān)鍵作用。在腸道上皮屏障處，人類FcRn可以將IgG轉(zhuǎn)運(yùn)到管腔以結(jié)合同源抗原，并回收IgG-IC穿過腸道屏障，以便隨后由粘膜DCs攝取。

FcRn主要在內(nèi)體腔（endosomal compartment），與質(zhì)膜之間組成循環(huán)。在細(xì)胞內(nèi)體腔的低pH情況下，F(xiàn)cRn與IgG以高親和力結(jié)合,之后再將IgG釋放到中性pH的細(xì)胞表面，從而避免IgG被細(xì)胞內(nèi)溶酶體破壞，延長(zhǎng)循環(huán)中IgG分子的半衰期。

1. 在腸道中，IgG抗體可以與上皮細(xì)胞基底側(cè)細(xì)胞膜上表達(dá)的FcRn結(jié)合。這些抗體將被內(nèi)吞，并在內(nèi)體的酸性微環(huán)境中以高親和力與FcRn結(jié)合。

2. 在上皮細(xì)胞的絨毛面（腸腔側(cè)），由于pH更偏中性，因此FcRn對(duì)IgG的親和力降低，這些IgG抗體被釋放，與可溶性蛋白抗原結(jié)合。或者（橙色箭頭），F(xiàn)cRn可以將單體IgGs送回組織間質(zhì)(IgG回收)，這一過程可以防止酸性隔間的IgG降解，特別是在APC中。

3. 腸腔Ig-IC結(jié)合FcRn，被內(nèi)吞，通過內(nèi)體小泡，穿過上皮細(xì)胞。

4. 在基底側(cè)，Ig-IC被釋放，之后被APC細(xì)胞表面的FcγR識(shí)別，內(nèi)吞，處理，進(jìn)行抗原遞呈。
   

抗原遞呈和T細(xì)胞激活

1. IgG-IC介結(jié)合低親和力FcγRs，激活交聯(lián)導(dǎo)致src激酶介導(dǎo)的ITAM磷酸化，誘導(dǎo)下游特異性激酶（lyn，syk）的激活，最終導(dǎo)致PI3K激活，細(xì)胞內(nèi)鈣的增加和細(xì)胞的激活。在FcγRIIB的胞內(nèi)是免疫抑制基序(ITIM)，相應(yīng)信號(hào)會(huì)抑制細(xì)胞激活。

2. 細(xì)胞激活觸發(fā)APC內(nèi)的轉(zhuǎn)錄程序，增強(qiáng)促炎細(xì)胞因子(如IL-6、IL-15、IL-10)的表達(dá)，以及上調(diào)膜結(jié)合的共激活分子，包括CD80和CD86。

3. MHCII-抗原肽-TCR導(dǎo)致T細(xì)胞激活，再通過CD28-CD80/CD86共同刺激信號(hào)，增強(qiáng)T細(xì)胞激活。

FcγR變異

FcγR的各種遺傳變異會(huì)影響其與不同IgG isotypes的親和力和相互作用，與疾病和治療性抗體的臨床潛力有關(guān)。

SLE是一種慢性自身免疫性疾病，其特征是皮膚和腎等各種器官受損（狼瘡腎炎），經(jīng)常導(dǎo)致嚴(yán)重的臨床并發(fā)癥。SLE相關(guān)的易感基因包括1q23染色體上的FcγR位點(diǎn)(包括FcγRII和FcγRIII)。抑制性FcgRIIB中，單氨基酸多態(tài)性FcγRIIBT232最初是在日本SLE患者中發(fā)現(xiàn)的。這種多態(tài)性695T>C，導(dǎo)致FcγRII跨膜域內(nèi)的非同義替代突變Ile232Thr(I232T).FcgRIIBT232突變可能導(dǎo)致未能激活抑制性FcγRs，反過來促進(jìn)ICs的促炎癥反應(yīng)和增強(qiáng)自身抗體產(chǎn)生。除此之外，其他一些突變也被報(bào)道。

小結(jié)

FcγR家族為調(diào)節(jié)IgG包被抗原的抗原呈現(xiàn)提供了一個(gè)關(guān)鍵的控制點(diǎn)。這種控制可以在幾個(gè)階段實(shí)施，如抗原的內(nèi)化、細(xì)胞內(nèi)抗原的轉(zhuǎn)運(yùn)，以及通過控制導(dǎo)致抗原遞呈的后續(xù)信號(hào)事件。由FcγR產(chǎn)生的刺激或抑制信號(hào)會(huì)導(dǎo)致共刺激分子和細(xì)胞因子的調(diào)節(jié)，從而進(jìn)一步調(diào)節(jié)對(duì)抗原的反應(yīng)。FcγR遺傳變異發(fā)現(xiàn)的數(shù)量越來越多，這強(qiáng)調(diào)了這些途徑對(duì)人類疾病的重要性。

主要參考文獻(xiàn)

1. Junker F, Gordon J and Qureshi O (2020) Fc Gamma Receptors and Their Role in Antigen Uptake, Presentation, and T Cell Activation.Front. Immunol. 11:1393

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