近些年來(lái)，以基因修飾T細(xì)胞為中心的過(guò)繼細(xì)胞療法（ACT）引起全世界廣泛的關(guān)注，其中包括大眾熟知的CAR-T療法和TCR-T療法。CAR-T療法在血液腫瘤中取得了卓越的療效，但在實(shí)體瘤中的治療效果卻差強(qiáng)人意。在這方面，TCR-T治療在實(shí)體腫瘤中具有非常大的發(fā)展?jié)摿Α?/p>

TCR-T細(xì)胞免疫療法是繼淋巴因子活化的殺傷細(xì)胞（LAK）和腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞（TIL）免疫療法之后，針對(duì)性更強(qiáng)的一種細(xì)胞免疫治療方法。

TCR-T的成功應(yīng)用要追溯到2006年，Rosenberg小組在《Science》上發(fā)表的一篇文章中顯示，經(jīng)基因修飾的TCR-T細(xì)胞在黑色素瘤的治療中顯示了較好的應(yīng)用前景——參與試驗(yàn)的17名患者中，有2人出現(xiàn)了抗腫瘤響應(yīng)，這次研究首次證明TCR-T對(duì)實(shí)體瘤顯示出巨大的潛力。TCR-T技術(shù)主要機(jī)制是向普通T細(xì)胞中引入新的基因，使得改造過(guò)的T細(xì)胞能夠表達(dá)有效識(shí)別腫瘤細(xì)胞的TCR（T cell receptor，T細(xì)胞抗原受體），從而引導(dǎo)T細(xì)胞殺死腫瘤細(xì)胞。

作為近年來(lái)的研究熱點(diǎn)，TCR-T療法目前在國(guó)內(nèi)外正處于如火如荼的臨床驗(yàn)證階段，尤其是在實(shí)體瘤方面取得的成績(jī)可謂是大放異彩。接下來(lái)，無(wú)癌家園小編就給各位癌友們?cè)敿?xì)報(bào)道下相關(guān)臨床研究。

無(wú)瘤生存超9年！TCR-T療法對(duì)復(fù)發(fā)難治HPV陽(yáng)性宮頸癌初有成效！

宮頸癌是繼子宮癌后第二大威脅女性生殖器官的惡性腫瘤，超95%的患者是由高危亞型人乳頭瘤病毒（HPV）感染引起的，因此迫切地開(kāi)發(fā)晚期宮頸癌的治療方法迫在眉睫，其中細(xì)胞免疫療法成為治療惡性癌癥的新治療選擇。

多抗原刺激細(xì)胞療法 (MASCT) 是一種結(jié)合樹(shù)突狀細(xì)胞 (DC) 和自體 T 細(xì)胞的免疫治療方法。TCR-T 療法的主要挑戰(zhàn)之一是識(shí)別具有高親和力和特異性的 TCR，然而，具有高親和力的天然 TCR 很少見(jiàn)。長(zhǎng)期存活的患者被認(rèn)為是識(shí)別具有高效力的天然治療性 TCR 的寶貴來(lái)源。因此，研究人員已成功從接受MASCT治療的癌癥患者中鑒定出腫瘤抗原特異性TCR。

HRYZ-T101為全球首創(chuàng)新藥，是一款靶向HPV18陽(yáng)性實(shí)體瘤的TCR-T產(chǎn)品，其患者治療效果的研究結(jié)果公布在近期國(guó)外知名雜志《Nature Communications》上。

該研究中提及到一名在2011年被診斷為HPV陽(yáng)性晚期轉(zhuǎn)移性宮頸鱗狀細(xì)胞癌患者，經(jīng)手術(shù)、化療、放療等常規(guī)治療后復(fù)發(fā)。患者于2014年起，經(jīng)過(guò)多療程MASCT治療后腫瘤逐漸消退并獲得長(zhǎng)期緩解，截至目前已無(wú)瘤生存超過(guò)九年。該患者體內(nèi)針對(duì)HPV18 E7等多種腫瘤抗原特異性T細(xì)胞的長(zhǎng)期存在是該患者臨床獲益的可能原因。

預(yù)計(jì)8月上市！全球首款實(shí)體瘤TCR-T療法獲FDA優(yōu)先審評(píng)資格！

2024年1月31日，國(guó)際醫(yī)學(xué)領(lǐng)域傳來(lái)一則振奮人心的消息！專(zhuān)門(mén)采用針對(duì)MAGE-A4癌癥抗原的TCR-T技術(shù)afamitresgene autoleucel（Afami-cel，以前稱(chēng)為ADP-A2M4）生物制品許可申請(qǐng)（BLA）獲FDA受理并獲得了優(yōu)先評(píng)審資格，擬用于治療晚期滑膜肉瘤。

該申請(qǐng)的PDUFA日期為2024年8月4日。如果獲得批準(zhǔn)，Afami-cel將有望成為首款實(shí)體瘤的工程化T細(xì)胞療法，也是首款TCR-T療法，具有重要的里程碑意義。值得一提的是，這也是十多年來(lái)治療滑膜肉瘤的首個(gè)有效療法。

該試驗(yàn)中的滑膜肉瘤患者均患有晚期轉(zhuǎn)移性疾病，接受過(guò)中位線為3線的系統(tǒng)性治療。此次數(shù)據(jù)強(qiáng)化了Afami-cel的臨床療效和可接受的安全性，截止到2022年8月29日數(shù)據(jù)截取：

總共52例患者[44例滑膜肉瘤，8例黏液樣/圓形細(xì)胞脂肪肉瘤（MRCLS）]接受了Afami-cel治療，客觀緩解率為36.5%（其中滑膜肉瘤為38.6%，MRCLS為25.0%），疾病控制率為88.4%。滑膜肉瘤的緩解中位持續(xù)時(shí)間約為12個(gè)月。最新生存分析顯示，中位隨訪時(shí)間為27.8個(gè)月時(shí)，中位持續(xù)反應(yīng)時(shí)間為11.6個(gè)月。

晚期滑膜肉瘤的歷史結(jié)果很差，二線治療的客觀緩解率較低，并且先前接受過(guò)兩次或兩次以上治療的患者的總生存期不到12個(gè)月。該試驗(yàn)達(dá)到了其主要療效終點(diǎn)，并已在2023年結(jié)締組織腫瘤學(xué)會(huì) (CTOS) 年會(huì)上公布。在經(jīng)過(guò)大量預(yù)先治療的晚期滑膜肉瘤患者中，客觀緩解率為39%，中位生存期約為17個(gè)月，優(yōu)于歷史對(duì)照數(shù)據(jù)。接受Afami-cel治療有緩解的晚期滑膜肉瘤患者中，70%的人在治療兩年后仍然存活。

驚艷！全球首項(xiàng)針對(duì)乙肝病毒抗原的TCR-T療法閃耀國(guó)際

乙肝病毒（HBV）-T細(xì)胞受體（TCR）T細(xì)胞免疫療法在HBV相關(guān)肝細(xì)胞癌（HBV-HCC）患者中的應(yīng)用一直不溫不火，因?yàn)檎５腍BV感染肝細(xì)胞和HBV-DNA整合的HCC細(xì)胞都會(huì)表達(dá)HBV抗原，這會(huì)增加腫瘤外嚴(yán)重肝臟炎癥事件的風(fēng)險(xiǎn)。為了提高這種免疫治療方法的安全性，研究人員開(kāi)發(fā)信使RNA（mRNA）HBV-TCR重定向T細(xì)胞，由于mRNA的瞬時(shí)性質(zhì)，這種細(xì)胞在功能上壽命很短，可以逐漸增加輸注的劑量。

基于來(lái)恩生物創(chuàng)始人研發(fā)的全球首個(gè)靶向HBV抗原的特異性T細(xì)胞受體（TCR）的T細(xì)胞療法，我國(guó)研究人員與其合作，啟動(dòng)了全球第一項(xiàng)針對(duì)HBV抗原的特異性TCR-T細(xì)胞治療肝細(xì)胞癌的臨床試驗(yàn)，并在2022年的美國(guó)肝病研究學(xué)會(huì)年會(huì)（AASLD）上以壁報(bào)的形式報(bào)道了其最新研究進(jìn)展。

此項(xiàng)試驗(yàn)是I期劑量遞增研究，中國(guó)北京解放軍總醫(yī)院第五醫(yī)學(xué)中心招募了8例原發(fā)性HBV-HCC患者，第一個(gè)治療周期輸注四次LioCyx-M，輸注劑量為1×104、1×105、1×106和5×106細(xì)胞/kg體重，1次/周。如果沒(méi)有藥物相關(guān)毒性，患者繼續(xù)接受每周5×106細(xì)胞/kg體重的給藥。治療結(jié)束后長(zhǎng)期隨訪5年。

根據(jù)RECIST 1.1評(píng)估，1例患者在治療后達(dá)到部分緩解（PR），并且緩解期持續(xù)了27.7個(gè)月；另外有3例患者達(dá)到疾病穩(wěn)定（SD），其中2例SD分別維持了3個(gè)月和9.4個(gè)月。

基于臨床反應(yīng)將患者分為疾病進(jìn)展組（PD或SD＜3個(gè)月，n-3）、疾病緩解組（n=5）。截至2022年1月18日，受試者總生存期（OS）中位數(shù)為33.1個(gè)月。疾病緩解組顯示出較大程度的可逆性局部肝臟炎癥，通過(guò)治療谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）水平的變化來(lái)測(cè)量，表明LioCyx-M的靶向效應(yīng)，并伴有明顯的腫瘤縮小及抗病毒效應(yīng)。疾病緩解組有4例患者出現(xiàn)相對(duì)于基線水平的HBsAg下降，而疾病進(jìn)展組僅有1例患者有此反應(yīng)。

與索拉非尼的歷史數(shù)據(jù)比較，來(lái)恩的LioCyx-M產(chǎn)品的中位生存期的臨床數(shù)據(jù)獲得顯著提升，翻了3倍！

目前無(wú)癌家園有多項(xiàng)TCR-T療法的臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行招募，患者可以通過(guò)無(wú)癌家園醫(yī)學(xué)部了解詳細(xì)入排標(biāo)準(zhǔn)。

急招以下癌種：

1.乙型肝炎病毒相關(guān)肝細(xì)胞癌；

2.靶向KRAS突變的T細(xì)胞受體基因工程改造T細(xì)胞療法（結(jié)直腸癌、胰腺癌、肺腺癌等實(shí)體瘤）；

3.靶向HPV16陽(yáng)性的既往治療失敗的復(fù)發(fā)或者轉(zhuǎn)移性宮頸癌！

無(wú)瘤生存超9年，實(shí)體瘤TCR-T細(xì)胞療法成新一代抗癌利器，預(yù)計(jì)8月首款產(chǎn)品上市！
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67%的肝癌患者生存期超2年！國(guó)產(chǎn)實(shí)體瘤TCR-T療法大顯身手！

2023年11月13日，創(chuàng)新免疫療法公司星漢德生物在在美國(guó)波士頓舉行的美國(guó)肝病協(xié)會(huì)年會(huì)（AASLD-The Liver Meeting）上，該公司的乙型肝炎病毒（HBV）特異性的TCR-T細(xì)胞療法SCG101入選最新突破（Late-breaking）臨床研究。

SCG101是一種乙肝抗原特異性的TCR-T細(xì)胞療法，可以特異性靶向HBV抗原相關(guān)T細(xì)胞表位,有效清除HBV-HCC腫瘤細(xì)胞、HBV-DNA整合的癌前病變細(xì)胞和HBV感染細(xì)胞。根據(jù)本次在AASLD年會(huì)公布的內(nèi)容，6例晚期HBV相關(guān)肝癌患者接受了單次5.0×107～1.0×108/kg TCR+ T細(xì)胞輸注，在2例患者達(dá)到部分緩解（PR）中，有1例患者肝病灶達(dá)到病理完全緩解（pCR），另外2例患者疾病穩(wěn)定（SD）并觀察到腫瘤縮小。

研究分析顯示，患者的腫瘤應(yīng)答與SCG101的抗病毒活性高度相關(guān)。研究中全部患者（100%）接受SCG01治療后均觀察到血清HBsAg下降，其中有4例患者更觀察到1～3log的血清HBsAg顯著降低，并維持在低水平長(zhǎng)達(dá)90周（至數(shù)據(jù)截止日），沒(méi)有反彈。同時(shí)，至數(shù)據(jù)截止日，該4例患者均觀察到腫瘤縮小，且無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）顯著延長(zhǎng)至25.8周（超過(guò)2年）。

此前，SCG101于2022年3月獲得中國(guó)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）和2022年5月獲得新加坡衛(wèi)生科學(xué)局（HSA）的IND批準(zhǔn)，進(jìn)一步確立了SCG101作為同時(shí)在美國(guó)、中國(guó)和新加坡批準(zhǔn)進(jìn)行臨床試驗(yàn)的TCR-T細(xì)胞治療產(chǎn)品。2022年6月底，SCG101獲得FDA臨床試驗(yàn)許可，將在美全面展開(kāi)SCG101的I/II期臨床試驗(yàn)，系統(tǒng)評(píng)估SCG用于乙肝病毒（HBV）相關(guān)肝細(xì)胞癌（HCC）患者的安全性和有效性。

個(gè)性化新型TCR-T療法縮小結(jié)直腸癌病灶，已7個(gè)月未生長(zhǎng)！

近期，美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院（NIH）的研究人員進(jìn)行了一項(xiàng)小型的TCR-T臨床試驗(yàn)，并將研究結(jié)果發(fā)表在《Nature Medicine》上，該研究結(jié)果顯示，通過(guò)個(gè)體化新型TCR-T療法，使轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者的重量病灶顯著縮小，且在7個(gè)月內(nèi)未重新生長(zhǎng)。

在這項(xiàng)2期研究中，共納入7例轉(zhuǎn)移性、錯(cuò)配修復(fù)結(jié)直腸癌患者，他們既往接受多次治療，但病情仍然進(jìn)展。結(jié)果顯示，臨床客觀緩解率達(dá)42.8%（3/7），肝轉(zhuǎn)移、肺轉(zhuǎn)移和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移均顯著消退，并持續(xù) 4 ~7個(gè)月。

這一試驗(yàn)初步證實(shí)了TCR-T療法治療轉(zhuǎn)移性實(shí)體瘤（轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌）令人振奮的潛能。該文的作者Steven Rosenberg博士表示，通過(guò)將正常淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化為能夠治療常見(jiàn)實(shí)體瘤的細(xì)胞，讓不斷生長(zhǎng)的轉(zhuǎn)移性實(shí)體瘤有所消退，能夠充分說(shuō)明新型細(xì)胞免疫療法是具有前景的治療方式。

客觀緩解率達(dá)40%！靶向NY-ESO-1抗原的TCR-T療法大顯身手！

Lete-cel 是一種自體工程化 T 細(xì)胞受體療法，靶向在滑膜肉瘤 (SyS) 和粘液樣/圓細(xì)胞脂肪肉瘤 (MRCLS) 中高度表達(dá)的 NY-ESO-1 癌癥睪丸抗原。Lete-cel 試點(diǎn)研究在表達(dá) NY-ESO-1 的 SyS 或 MRCLS 患者 (pts) 中顯示出良好的療效。

此次2024年ASCO大會(huì)上國(guó)際研究人員口頭報(bào)告了靶向NY-ESO-1實(shí)體瘤抗原的工程化T細(xì)胞受體（TCR）-T細(xì)胞療法在滑膜肉瘤和黏液樣/圓細(xì)胞脂肪肉瘤中的2期臨床研究結(jié)果。

該研究納入98例滑膜肉瘤和MRCLS患者，其中45例患者可評(píng)估療效。結(jié)果顯示，總體客觀緩解率（ORR）為40%（包括2例完全緩解，16例部分緩解），其中滑膜肉瘤和MRCLS患者的ORR分別為39%和41%。中位反應(yīng)持續(xù)時(shí)間為10.6個(gè)月。在該研究中，不良事件與先前觀察到的一致。

上述研究的療效及安全性支持了lete-cel作為晚期或轉(zhuǎn)移性 SyS 和 MRCLS 患者的新療法的潛力。

對(duì)HPV-16 陽(yáng)性實(shí)體瘤的TCR-T療法，讓難治性患者部分緩解

吉利德公司在2018年ASCO年會(huì)上公布了其公司在研TCR-T療法KITE-439治療HPV陽(yáng)性實(shí)體瘤的臨床1期試驗(yàn)的早期數(shù)據(jù)，該研究表明，靶向16型HPV(HPV-16)的E7蛋白的TCR療法能夠在部分HPV-16陽(yáng)性癌癥患者身上實(shí)現(xiàn)腫瘤部分緩解。

研究證實(shí)，90%以上的宮頸癌均與HPV（人乳頭瘤病毒）相關(guān)，而HPV病毒包含100多種亞型，其中以16型和18型最為常見(jiàn)。除此之外，HPV感染還會(huì)導(dǎo)致多種頭頸癌和肛門(mén)生殖器腫瘤。目前，HPV相關(guān)癌癥通常無(wú)法治愈，通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)療法無(wú)法改善。因此，研究人員們將目光投向TCR-T細(xì)胞療法。

由于HPV導(dǎo)致的上皮癌的腫瘤細(xì)胞會(huì)表達(dá)叫做E7的蛋白，因此這些患者一旦接受標(biāo)準(zhǔn)療法后癌癥復(fù)發(fā)或產(chǎn)生抗體，便無(wú)可用療法進(jìn)行治愈。

KITE-439是一種靶向E7蛋白的TCR-T療法，此次試驗(yàn)共有8例轉(zhuǎn)移性HPV-16陽(yáng)性腫瘤患者接受治療，這些患者在治療前均接受過(guò)3~7種全身性癌癥治療。

結(jié)果顯示，在7例可評(píng)估的患者中，3例部分緩解，2例患者疾病穩(wěn)定。截止數(shù)據(jù)發(fā)布時(shí)，緩解期最長(zhǎng)可以達(dá)到9個(gè)月，獲得部分緩解的患者分別為外陰癌、口咽癌和肛門(mén)癌患者，其中2名患者曾經(jīng)接受過(guò)抗PD1免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療。此外，該研究沒(méi)有出現(xiàn)限制療法劑量的毒副作用。

TCＲ-T療法治療腫瘤是一個(gè)令人興奮且發(fā)展迅速的新興領(lǐng)域。它的使用開(kāi)創(chuàng)了一種治療癌癥、病毒感染和其他免疫調(diào)節(jié)疾病的新方法。臨床研究已經(jīng)證明了使用TCR-T治療癌癥和病毒感染的不同程度的可行性、安全性和有效性。盡管有證據(jù)表明TCR-T可以是安全有效的，但如何最大限度地發(fā)揮其治療潛力并將不良事件降至最低仍有待研究。

到目前為止，TCR-T 細(xì)胞免疫療法已在部分實(shí)體腫瘤的治療中取得了較好的療效，特別是對(duì)肝癌、黑素瘤、滑膜細(xì)胞肉瘤的治療效果很明顯，但是對(duì)食管癌和多發(fā)性骨髓瘤等其他實(shí)體瘤的療效尚有待進(jìn)一步臨床驗(yàn)證。希望在不久的將來(lái)，經(jīng)過(guò)科研人員的不懈努力，選擇到更合適的免疫靶標(biāo)，并且優(yōu)化TCＲ-T 的轉(zhuǎn)染等方式。TCR-T療法必將在癌癥、傳染病或自身免疫病等領(lǐng)域發(fā)揮重要作用。

TCR-T療法在其他實(shí)體瘤中的臨床療效：

重磅！國(guó)內(nèi)多款TCR-T細(xì)胞療法獲批臨床，攻克中晚期肝癌新勢(shì)力異軍突起！

本文為無(wú)癌家園原創(chuàng)