題圖 | Pixabay
撰文 | 宋文法
Tau蛋白病(Tauopathies),是一種神經(jīng)退行性疾病,其特征是過度磷酸化Tau蛋白的異常積累,包括阿爾茨海默病等。在Tau蛋白病中,活性氧(ROS)也會異常升高,而較高的ROS會氧化脂質(zhì)等分子,使其變得有害。由于神經(jīng)元極其容易受到高ROS的影響,所以大腦已經(jīng)進化出多種對抗ROS的機制。
一直以來,主流觀點認為,Tau蛋白與阿爾茨海默病等多種神經(jīng)退行性疾病有關,而新研究顯示,Tau蛋白也在大腦中發(fā)揮積極作用。
近日,美國貝勒醫(yī)學院的研究人員在" Nature Neuroscience "期刊上發(fā)表了一篇題為" Tau is required for glial lipid droplet formation and resistance to neuronal oxidative stress "的研究論文。
研究顯示,Tau蛋白具有神經(jīng)保護作用,是神經(jīng)膠質(zhì)脂質(zhì)滴形成和保護神經(jīng)元免受ROS侵害所必需的,可以減輕過量ROS造成的神經(jīng)元損傷,從而保護大腦。
ROS是體內(nèi)各種細胞功能的天然副產(chǎn)物,雖然低水平的ROS是有益的,但過量的ROS對細胞有害,會氧化脂質(zhì)等分子,導致脂質(zhì)和有毒過氧化脂質(zhì)(LPO)產(chǎn)生,從而誘導氧化應激。神經(jīng)元特別容易受到氧化應激的影響,如果LPO水平得不到嚴格控制,神經(jīng)元就會遭到破壞。
早在2015年,該研究團隊發(fā)現(xiàn),神經(jīng)元會將這些有毒的LPO轉(zhuǎn)移到神經(jīng)膠質(zhì)細胞,神經(jīng)膠質(zhì)細胞將它們隔離成脂滴(LD),以進行儲存和分解代謝。這一過程有效地去除和中和了這些有毒LPO。然而,尚不清楚Tau蛋白在脂滴形成中的作用。
在這項研究中,研究人員發(fā)現(xiàn),當Tau在果蠅的神經(jīng)膠質(zhì)細胞內(nèi)積累時,會破壞ROS誘導的脂滴,使神經(jīng)膠質(zhì)細胞對ROS敏感。
Tau過度表達會破壞脂滴形成
此外,在果蠅體內(nèi),內(nèi)源性Tau是神經(jīng)膠質(zhì)脂滴形成和保護神經(jīng)元免受過氧化脂質(zhì)侵害所必需的。同樣,內(nèi)源性Tau也是大鼠和人類神經(jīng)膠質(zhì)細胞中脂滴形成和過氧化脂質(zhì)分解所必需的。
進一步分析發(fā)現(xiàn),Tau是維持健康和長壽所必需的,當果蠅Tau缺失或存在缺陷時,會導致ROS誘導的脂滴形成數(shù)量減少,造成有毒的過氧化脂質(zhì)積累,并導致果蠅的運動能力下降,且壽命縮短。然而,可以通過補充抗氧化劑N-乙酰半胱氨酸酰胺來挽救。
Tau缺失會損害健康和長壽
以上結果表明,Tau是一種劑量依賴性的神經(jīng)膠質(zhì)脂滴調(diào)節(jié)劑,過多或過少都是有害的。
機制上,Tau與微管相互作用,作為微管相關蛋白的功能促進了脂滴從內(nèi)質(zhì)網(wǎng)出芽,而Tau缺失會以劑量依賴性方式導致脂滴無法成功出芽,因此,Tau是脂滴成熟所必需的。
Tau是脂滴正確出芽所必需的
研究人員表示,突變的Tau除了導致蛋白質(zhì)積聚成疾病的典型特征外,還可能導致神經(jīng)元無法抵抗氧化應激,表明Tau具有對抗ROS相關毒性的新的神經(jīng)保護作用。
與以往的觀點相反,這項研究表明,Tau在神經(jīng)膠質(zhì)細胞中也扮演著“正派”角色,它有助于脂滴形成,減少氧化應激,從而保護大腦。
總之,結果表明,Tau是脂滴形成和防止神經(jīng)元ROS所必需的,也是健康衰老所必需的,Tau的缺失或缺陷會損害健康,揭示了Tau令人驚訝的神經(jīng)保護新作用,為減緩、逆轉(zhuǎn)和治療神經(jīng)退行性疾病的潛在新策略打開了大門。
參考文獻:
https://www.nature.com/articles/s41593-024-01740-1
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