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撰文 | 宋文法

Tau蛋白病（Tauopathies），是一種神經退行性疾病，其特征是過度磷酸化Tau蛋白的異常積累，包括阿爾茨海默病等。在Tau蛋白病中，活性氧（ROS）也會異常升高，而較高的ROS會氧化脂質等分子，使其變得有害。由于神經元極其容易受到高ROS的影響，所以大腦已經進化出多種對抗ROS的機制。

一直以來，主流觀點認為，Tau蛋白與阿爾茨海默病等多種神經退行性疾病有關，而新研究顯示，Tau蛋白也在大腦中發揮積極作用。

近日，美國貝勒醫學院的研究人員在" Nature Neuroscience "期刊上發表了一篇題為" Tau is required for glial lipid droplet formation and resistance to neuronal oxidative stress "的研究論文。

研究顯示，Tau蛋白具有神經保護作用，是神經膠質脂質滴形成和保護神經元免受ROS侵害所必需的，可以減輕過量ROS造成的神經元損傷，從而保護大腦。

ROS是體內各種細胞功能的天然副產物，雖然低水平的ROS是有益的，但過量的ROS對細胞有害，會氧化脂質等分子，導致脂質和有毒過氧化脂質（LPO）產生，從而誘導氧化應激。神經元特別容易受到氧化應激的影響，如果LPO水平得不到嚴格控制，神經元就會遭到破壞。

早在2015年，該研究團隊發現，神經元會將這些有毒的LPO轉移到神經膠質細胞，神經膠質細胞將它們隔離成脂滴（LD），以進行儲存和分解代謝。這一過程有效地去除和中和了這些有毒LPO。然而，尚不清楚Tau蛋白在脂滴形成中的作用。

在這項研究中，研究人員發現，當Tau在果蠅的神經膠質細胞內積累時，會破壞ROS誘導的脂滴，使神經膠質細胞對ROS敏感。

Tau過度表達會破壞脂滴形成

此外，在果蠅體內，內源性Tau是神經膠質脂滴形成和保護神經元免受過氧化脂質侵害所必需的。同樣，內源性Tau也是大鼠和人類神經膠質細胞中脂滴形成和過氧化脂質分解所必需的。

進一步分析發現，Tau是維持健康和長壽所必需的，當果蠅Tau缺失或存在缺陷時，會導致ROS誘導的脂滴形成數量減少，造成有毒的過氧化脂質積累，并導致果蠅的運動能力下降，且壽命縮短。然而，可以通過補充抗氧化劑N-乙酰半胱氨酸酰胺來挽救。

Tau缺失會損害健康和長壽

以上結果表明，Tau是一種劑量依賴性的神經膠質脂滴調節劑，過多或過少都是有害的。

機制上，Tau與微管相互作用，作為微管相關蛋白的功能促進了脂滴從內質網出芽，而Tau缺失會以劑量依賴性方式導致脂滴無法成功出芽，因此，Tau是脂滴成熟所必需的。

Tau是脂滴正確出芽所必需的

研究人員表示，突變的Tau除了導致蛋白質積聚成疾病的典型特征外，還可能導致神經元無法抵抗氧化應激，表明Tau具有對抗ROS相關毒性的新的神經保護作用。

與以往的觀點相反，這項研究表明，Tau在神經膠質細胞中也扮演著“正派”角色，它有助于脂滴形成，減少氧化應激，從而保護大腦。

總之，結果表明，Tau是脂滴形成和防止神經元ROS所必需的，也是健康衰老所必需的，Tau的缺失或缺陷會損害健康，揭示了Tau令人驚訝的神經保護新作用，為減緩、逆轉和治療神經退行性疾病的潛在新策略打開了大門。

參考文獻：

https://www.nature.com/articles/s41593-024-01740-1

*此文僅用于向醫學人士提供科學信息，不代表本平臺觀點