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撰文 | 宋文法

Tau蛋白病（Tauopathies），是一種神經(jīng)退行性疾病，其特征是過度磷酸化Tau蛋白的異常積累，包括阿爾茨海默病等。在Tau蛋白病中，活性氧（ROS）也會異常升高，而較高的ROS會氧化脂質(zhì)等分子，使其變得有害。由于神經(jīng)元極其容易受到高ROS的影響，所以大腦已經(jīng)進化出多種對抗ROS的機制。

一直以來，主流觀點認為，Tau蛋白與阿爾茨海默病等多種神經(jīng)退行性疾病有關，而新研究顯示，Tau蛋白也在大腦中發(fā)揮積極作用。

近日，美國貝勒醫(yī)學院的研究人員在" Nature Neuroscience "期刊上發(fā)表了一篇題為" Tau is required for glial lipid droplet formation and resistance to neuronal oxidative stress "的研究論文。

研究顯示，Tau蛋白具有神經(jīng)保護作用，是神經(jīng)膠質(zhì)脂質(zhì)滴形成和保護神經(jīng)元免受ROS侵害所必需的，可以減輕過量ROS造成的神經(jīng)元損傷，從而保護大腦。

ROS是體內(nèi)各種細胞功能的天然副產(chǎn)物，雖然低水平的ROS是有益的，但過量的ROS對細胞有害，會氧化脂質(zhì)等分子，導致脂質(zhì)和有毒過氧化脂質(zhì)（LPO）產(chǎn)生，從而誘導氧化應激。神經(jīng)元特別容易受到氧化應激的影響，如果LPO水平得不到嚴格控制，神經(jīng)元就會遭到破壞。

早在2015年，該研究團隊發(fā)現(xiàn)，神經(jīng)元會將這些有毒的LPO轉(zhuǎn)移到神經(jīng)膠質(zhì)細胞，神經(jīng)膠質(zhì)細胞將它們隔離成脂滴（LD），以進行儲存和分解代謝。這一過程有效地去除和中和了這些有毒LPO。然而，尚不清楚Tau蛋白在脂滴形成中的作用。

在這項研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)，當Tau在果蠅的神經(jīng)膠質(zhì)細胞內(nèi)積累時，會破壞ROS誘導的脂滴，使神經(jīng)膠質(zhì)細胞對ROS敏感。

Tau過度表達會破壞脂滴形成

此外，在果蠅體內(nèi)，內(nèi)源性Tau是神經(jīng)膠質(zhì)脂滴形成和保護神經(jīng)元免受過氧化脂質(zhì)侵害所必需的。同樣，內(nèi)源性Tau也是大鼠和人類神經(jīng)膠質(zhì)細胞中脂滴形成和過氧化脂質(zhì)分解所必需的。

進一步分析發(fā)現(xiàn)，Tau是維持健康和長壽所必需的，當果蠅Tau缺失或存在缺陷時，會導致ROS誘導的脂滴形成數(shù)量減少，造成有毒的過氧化脂質(zhì)積累，并導致果蠅的運動能力下降，且壽命縮短。然而，可以通過補充抗氧化劑N-乙酰半胱氨酸酰胺來挽救。

Tau缺失會損害健康和長壽

以上結果表明，Tau是一種劑量依賴性的神經(jīng)膠質(zhì)脂滴調(diào)節(jié)劑，過多或過少都是有害的。

機制上，Tau與微管相互作用，作為微管相關蛋白的功能促進了脂滴從內(nèi)質(zhì)網(wǎng)出芽，而Tau缺失會以劑量依賴性方式導致脂滴無法成功出芽，因此，Tau是脂滴成熟所必需的。

Tau是脂滴正確出芽所必需的

研究人員表示，突變的Tau除了導致蛋白質(zhì)積聚成疾病的典型特征外，還可能導致神經(jīng)元無法抵抗氧化應激，表明Tau具有對抗ROS相關毒性的新的神經(jīng)保護作用。

與以往的觀點相反，這項研究表明，Tau在神經(jīng)膠質(zhì)細胞中也扮演著“正派”角色，它有助于脂滴形成，減少氧化應激，從而保護大腦。

總之，結果表明，Tau是脂滴形成和防止神經(jīng)元ROS所必需的，也是健康衰老所必需的，Tau的缺失或缺陷會損害健康，揭示了Tau令人驚訝的神經(jīng)保護新作用，為減緩、逆轉(zhuǎn)和治療神經(jīng)退行性疾病的潛在新策略打開了大門。

參考文獻：

https://www.nature.com/articles/s41593-024-01740-1

*此文僅用于向醫(yī)學人士提供科學信息，不代表本平臺觀點