癌癥的治療是一場持久戰(zhàn)，與治療關(guān)系最緊密的，除了治療效果外，就是廣大癌癥患者最關(guān)注的醫(yī)保報銷問題。就在前不久，8月27日，國家醫(yī)保局正式公布《2024年國家基本醫(yī)療保險、工傷保險和生育保險藥品目錄調(diào)整通過形式審查的申報藥品名單》。經(jīng)審核，共有445個藥品通過形式審查，其中249個藥品屬于醫(yī)保目錄外藥品，196個目錄內(nèi)藥品通過形式審查。

9月19日，國家醫(yī)保局組織了針對445個通過形式審查的品種的企業(yè)溝通會，對2024年國談初審名單進行評審。據(jù)媒體報道，今年醫(yī)藥國談目錄外品種的專家評審?fù)ㄝ^過去兩年明顯下降，對臨床數(shù)據(jù)、試驗數(shù)據(jù)等的真實可靠性的要求越來越嚴(yán)格，這意味著對創(chuàng)新藥有了更高要求。

“百萬抗癌藥”CAR-T療法是近幾年國談的一大關(guān)注熱點，今年進入初審名單的共有4款CAR-T產(chǎn)品，包括復(fù)星凱特的阿基侖賽注射液、藥明巨諾的瑞基奧侖賽注射液、合源生物的納基奧侖賽注射液以及科濟藥業(yè)的澤沃基奧侖賽注射液，定價分別為120萬元/針、129萬元/針、99.9萬元/針、115萬元/針。在此前的幾次醫(yī)保談判中，CAR-T療法雖然通過了初步形式審查，但最終都無緣醫(yī)保談判桌，今年的情況尚未可知。

4年總生存率達44%，阿基侖賽成首個具有卓越4年生存獲益的CAR-T療法

2021年6月22日，我國CAR-T領(lǐng)域的空白終于被打破！

中國國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）最新公示，復(fù)星凱特生物科技有限公司（以下簡稱 “復(fù)星凱特”）靶向 CD19 的 CAR-T 細胞治療產(chǎn)品阿基侖賽注射液（又稱阿基侖賽，F(xiàn)KC876）正式獲批上市。這是中國首個獲批上市的CAR-T療法，全球第6款獲批上市的CAR-T療法。

阿基侖賽注射液是由復(fù)星凱特生物技術(shù)有限公司引進Yescarta這款產(chǎn)品的技術(shù)并進行技術(shù)轉(zhuǎn)移,然后取得授權(quán)在中國進行生產(chǎn)的自體免疫細胞注射劑,是我國首個批準(zhǔn)上市的細胞治療藥物。

早在2017年10月18日，美國食品和藥品管理局（FDA）已批準(zhǔn)CAR-T療法Yescarta（axicabtagene ciloleucel，前稱KTE-C19）用于既往接受二線或多線系統(tǒng)治療的復(fù)發(fā)性或難治性大B細胞淋巴瘤（LBCL）成人患者的治療，包括彌漫性大B細胞淋巴瘤（DLBCL）、原發(fā)縱膈大B細胞淋巴瘤（PMBCL）、高級別B細胞淋巴瘤（HGBL），以及源于濾泡性淋巴瘤（FL）的DLBCL（即轉(zhuǎn)化型FL，TFL）。

值得一提的是，此次批準(zhǔn)，使Yescarta成為全球首個治療DLBCL的CAR-T療法，標(biāo)志著DLBCL臨床治療的一個重大里程碑；同時，Yescarta也是繼諾華Kymriah (tisagenlecleucel-T，CTL019)之后獲批上市的第二款CAR-T療法。

當(dāng)時Yescarta的獲批是基于ZUMA-1的積極數(shù)據(jù)，納入的101例患者中：

Yescarta對72%既往治療失敗的晚期非霍奇金淋巴瘤患者有效！

其中51％的患者實現(xiàn)了完全緩解，這意味著一半的晚期患者接受治療后腫瘤全部消失了；

21％的患者出現(xiàn)部分緩解，體內(nèi)的腫瘤病灶縮小了。

在2020年12月5日，第62屆美國血液學(xué)年會（ASH）上公布了ZUMA-1的長期隨訪結(jié)果，隨訪≥4年，Yescarta治療給患者帶來了持久的緩解，中位總生存期為25.8個月，4年總生存率為44%，這意味著近一半的晚期難治性患者活過了4年，這款療法將給國內(nèi)的患者打開長生寸大門！

客觀緩解率77.6%，總生存率76.8%，瑞基奧侖賽療效與安全兼具

短短23天，9月26日，藥明巨諾在第24屆中國臨床腫瘤學(xué)會（CSCO）年會上官宣了瑞基奧侖賽注射液用于治療經(jīng)過二線或以上系統(tǒng)性治療后成人患者的復(fù)發(fā)或難治性大B細胞淋巴瘤（r/r LBCL）的1年隨訪數(shù)據(jù)。

這項稱為RELIANCE的研究，是一項在中國進行的 II 期、開放標(biāo)簽、單臂、多中心臨床研究，共納入59例復(fù)發(fā)/難治性大B細胞淋巴瘤且至少經(jīng)歷2線既往治療失敗的成年患者。

截止到2020年12月31日，在可評估有效性的58例患者中，瑞基奧侖賽帶來了持續(xù)的緩解，顯示出良好的安全性。

經(jīng)過17.9個月的中位隨訪時間中，最佳客觀緩解率為77.6%，最佳完全緩解率為51.7%，12個月總生存率為76.8%；

總體上顯示出良好的安全性，嚴(yán)重細胞因數(shù)釋放綜合癥（≥3級）發(fā)生率僅為5.1%，嚴(yán)重神經(jīng)毒性（≥3級）僅為3.4%，并且未發(fā)現(xiàn)新的安全性信號。

RELIANCE研究的長期隨訪數(shù)據(jù)表明，瑞基奧侖賽注射液為患者帶來了持續(xù)緩解和長期生存，并有著良好的安全性，CAR-T相關(guān)毒性發(fā)生率低。

“大B細胞淋巴瘤 (LBCL) 是最常見和最具侵襲性的非霍奇金淋巴瘤，大多數(shù)患者在初始治療后復(fù)發(fā)，標(biāo)準(zhǔn)療法的治療選擇有限，中位生存期約為 6 個月，” 藥明巨諾的首席醫(yī)療官Mark J. Gilbert說道。

RELIANCE 研究報告的這些長期隨訪數(shù)據(jù)證實了瑞基奧侖賽治療后可為患者帶來持續(xù)緩解，代表了這些患者的潛在重要治療選擇，對于延長其生存期帶來新的希望。

圖源：藥明巨諾官網(wǎng)

持久緩解且伴長期生存獲益，納基奧侖賽劍指白血病！

納基奧侖賽注射液是首款在中國獲批上市的治療白血病的CAR-T產(chǎn)品，也是第四款上市的CAR-T療法。

其臨床研究數(shù)據(jù)早在2022年12月的第64屆美國血液學(xué)會（ASH）年會上進行過口頭報告。

截止到2022年9月27日，39例成人r/r B-ALL患者接受了納基侖賽注射液回輸，細胞產(chǎn)品制備成功率100%，其結(jié)果顯示：

• 3個月內(nèi)的總體緩解率（ORR）高：在39例患者中，有32例患者達到不同程度的緩解，3個月內(nèi)的ORR為82.1%！
• 3個月時的總體緩解率（ORR）高：在39例患者中，經(jīng)IRC評估有25例患者達到不同程度緩解，3個月時的ORR為64.1%。
• CR（完全緩解）率高：32例3個月內(nèi)獲得ORR的患者中，26例為CR，CR率達66.7%（26/39）。25例3個月時獲得ORR的患者中，20例為CR，CR率達51.3%（20/39）。
• MRD陰性率高：3個月時和3個月內(nèi)達CR或CRi患者中MRD陰性率分別為92.0%和100%。

有效性數(shù)據(jù)總結(jié)

上述結(jié)果表明，接受納基奧侖賽注射液治療后，達到緩解的患者，顯示出持久的緩解、長期的無復(fù)發(fā)生存期及總生存期。在3個月時仍處于緩解的患者中，預(yù)計有80％患者在1年時仍持續(xù)緩解；且患者無論后續(xù)是否接受造血干細胞移植，均能表現(xiàn)出持續(xù)緩解和長期生存獲益。

客觀緩解率達92.2%，中國第五款CAR-T細胞療法獲批上市！

2024年3月1日，我們又迎來一個重磅好消息！科濟藥業(yè)宣布，中國國家藥品監(jiān)督管理局（“NMPA”）已批準(zhǔn)賽愷澤（澤沃基奧侖賽注射液，zevorcabtagene autoleucel，zevor-cel，研發(fā)代碼：CT053，一種針對BCMA的自體CAR-T候選產(chǎn)品）的新藥申請（“NDA”），用于治療成人復(fù)發(fā)或難治性患者先前在至少 3 線治療（包括蛋白酶體抑制劑和免疫調(diào)節(jié)劑）后出現(xiàn)進展的多發(fā)性骨髓瘤。

這是中國獲批上市的第五款CAR-T細胞產(chǎn)品。如果從靶點看，這是中國獲批上市的第二款BCMA（B細胞成熟抗原）靶向CAR-T細胞產(chǎn)品。

此次獲批的澤沃基奧侖賽于2019年獲得美國FDA的再生醫(yī)學(xué)先進療法（RMAT）及孤兒藥產(chǎn)品稱號，同年還獲得了歐洲藥品管理局（EMA）的優(yōu)先藥物（PRIME）稱號，并于2020年獲得中國藥品監(jiān)督管理局（NMPA）的突破性治療藥物品種。

澤沃基奧侖賽注射液的上市申請是基于在中國進行的一項開放、單臂1/2期臨床試驗LUMMICAR STUDY 1的數(shù)據(jù)。在2022年美國血液學(xué)會（ASH）年會上，研究人員公布了這項中國關(guān)鍵2期臨床的研究數(shù)據(jù)。2期研究共有102例R/R MM患者接受了劑量為150×106CAR-T細胞的澤沃基奧侖賽注射液治療。患者的既往治療中位線數(shù)為4線。

研究結(jié)果顯示，截至2022年8月16日，102例患者的中位隨訪時間為9個月，客觀緩解率（ORR）為92.2%，非常好的部分緩解（VGPR）及以上緩解的比率為85.3%，完全緩解（CR/sCR）的比率為45.1%。科濟藥業(yè)的公告中稱：“賽愷澤表現(xiàn)出令人鼓舞的療效和良好的安全性。”

在2023年12月舉行的ASH年會上，科濟藥業(yè)再次公布了澤沃基奧侖賽注射液在中國的1/2期注冊臨床研究（LUMMICAR-1）中1期臨床試驗的3年隨訪療效和安全性的結(jié)果。截至2023年7月17日，14例既往至少接受過3種療法，包括蛋白酶體抑制劑和免疫調(diào)節(jié)藥物（IMiD）的復(fù)發(fā)/難治多發(fā)性骨髓瘤患者接受了澤沃基奧侖賽注射液的輸注，患者既往治療中位線數(shù)為6線。

截至2023年7月17日，中位隨訪期為37.7個月，患者客觀緩解率（ORR）為100%（14/14），其中78.6%（11/14）的患者達到完全緩解（CR）或嚴(yán)格意義的完全緩解（sCR），所有達到CR或sCR的患者均為微小殘留病灶（MRD）陰性；

在所有患者中，中位生存期（mDOR）為24.1個月，在達到CR或sCR的患者中，mDOR為26.0個月；

在所有患者中，中位無進展生存期（mPFS）為25.0個月。共有7例（50%）患者的緩解時間超過24個月。中位總生存期（OS）未達到，92.9%（13/14）的患者在第36個月時仍存活；

安全性方面，澤沃基奧侖賽注射液總體耐受性可控，無3級及以上細胞因子釋放綜合征（CRS）發(fā)生，無免疫效應(yīng)細胞相關(guān)神經(jīng)毒性綜合征（ICANS）發(fā)生。

CAR-T療法“天價”如何破？未來十年有望降到“白菜價”

目前對于如何破解“天價”，分析師們暢所欲言。

對策A就是國內(nèi)目前已經(jīng)有商業(yè)保險開始覆蓋CAR-T療法，患者們可以從這方面考慮。

其次，要相信中國CDMO（合同研發(fā)生產(chǎn)）企業(yè)可以將CAR-T療法的成本降到全球較低的水平。

最后，分析師提到，從生產(chǎn)成本來看，經(jīng)測算，國產(chǎn)的CAR-T產(chǎn)品有機會降到18萬左右，未來甚至可以降到10萬以下。

通過國內(nèi)CAR-T登記的注冊臨床試驗很直觀地能看出，中國成為自2017年9月以來注冊CAR-T試驗最多的國家。

一方面是CAR-T的價格有望降低，一方面是進入CAR-T賽道的企業(yè)越來越多，這是否意味著CAR-T將像當(dāng)前的PD-1卡耐藥一樣成為殘酷的“紅海”賽道？

分析師認為，預(yù)計3~5年后的CAR-T療法可能面臨類似當(dāng)前PD-1的激烈競爭格局。除了血液腫瘤方面，CAR-T在實體瘤還有很大的市場。無論是血液腫瘤還是實體瘤，CAR-T療法還有望沖擊腫瘤治療的前線。

我們期待這些“天價”但是“特效”的抗癌療法能將價格降到國內(nèi)癌友們能承受的范圍。

中國CAR-T細胞臨床試驗進入井噴時代，或彎道超車！

根據(jù)國家藥審中心及企業(yè)公告梳理，人民日報健康客戶端的記者發(fā)現(xiàn)，目前國內(nèi)在研的CAR-T產(chǎn)品超過25款，其中包括傳奇生物、科濟生物、藥明巨諾、森朗生物、馴鹿醫(yī)療、西比曼生物、信達生物等。這些公司在布局新一代CAR-T以及異體CAR-T技術(shù)，初步數(shù)據(jù)優(yōu)異，有望獲得全球市場。

2021年我國迎來了細胞免疫治療的元年，作為先鋒的CAR-T療法，是未來發(fā)展方向之一。CAR-T療法主要在于改造T細胞來使其識別腫瘤細胞的特殊靶點，理論上，可以有無數(shù)種針對不同靶點的CAR-T療法，這意味著蘊含著無限可能。

希望不久的將來，能夠在國內(nèi)外醫(yī)學(xué)科研工作者的努力下，降低細胞療法毒副作用，降低價格，突破實體瘤的瓶頸，讓越來越多的晚期癌癥患者獲益！

本文為無癌家園原創(chuàng)