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對許多被肥胖所困擾的人來說，以司美格魯肽為代表的“明星”減肥療法讓他們體驗到了簡單、安全減肥的快樂。這種藥物通過模擬胰高糖素樣肽-1（GLP-1）分子的作用來促進胰島素分泌，可以抑制食欲，減少能量攝入，使用者在16個月內可以平均減重約12.7千克。今年9月，素有“諾獎風向標”之稱的拉斯克獎臨床醫學研究獎就授予了為開發GLP-1類療法作出貢獻的三位科學家。

從目前的更多研究來看，GLP-1類療法還可以幫助改善腎功能，降低心臟病發生的風險。美中不足的是，這類藥物可能帶來反胃、嘔吐等副作用，這讓一些肥胖患者無法堅持使用藥物。科學家也正在繼續探索與GLP-1類療法同樣有效，并且沒有明顯副作用的減肥方式。

圖片來源：123RF

就在本周的《自然》雜志上，來自哥本哈根大學的研究團隊介紹了一種全新的減肥策略，他們發現激活一種名為神經激肽2受體（NK2R）的分子可以有效減少小鼠食欲，提升胰島素敏感性，同時小鼠不會出現惡心相關的癥狀。另外，該方法的最大亮點是：相比于GLP-1類療法，新策略在降低食欲的同時還能增加能量消耗，以此實現一箭雙雕的效果。

我們之所以會產生肥胖，是因為體內的能量平衡失去了控制，攝入能量遠大于消耗能量。相關分析研究顯示，近40年來，人類的基礎代謝率是在不斷下降的，因此也變相加劇了肥胖的發生。GLP-1類療法可以通過抑制食欲來減少攝入，推動能量平衡走向負平衡。但在提升能量消耗方面，仍然缺乏有效的針對性策略。

研究中，作者借助公開的2型糖尿病數據庫進一步挖掘了具有潛力的減肥靶點。GLP-1類療法在研發時，最初的作用就是有助于平衡血糖，對治療糖尿病有積極作用。隨后，科學家們才進一步揭示了它們的減肥妙用。

而新研究發現，一項2型糖尿病的臨床指標——糖化血紅蛋白水平與NK2R基因變異有著最顯著的關聯性。作者在另一個超過40萬人的歐洲人群數據庫中，鑒定了900多個與糖化血紅蛋白水平相關的NK2R變異。

這也讓他們對這一分子產生了巨大興趣。與NK2R相關的分子是否與GLP-1一樣，不僅與糖尿病有關，還具有治療肥胖的潛力呢？一開始，研究者嘗試給肥胖小鼠注射了神經激肽A，這是NK2R的一種天然配體。結果非常樂觀，這些肥胖小鼠的體重顯著減輕了，并且分析顯示小鼠的能量消耗有著明顯提升。當然，天然配體在體內消失的速度太快，難以發揮“一次注射，長期減重”的效果。

▲長期激活NK2R，可以從多方面改善肥胖小鼠的代謝（圖片來源：參考資料[1]）

正如司美格魯肽中的GLP-1類似物是從天然分子改造而來，從而大幅延長了在體內的壽命 ， 新研究也對神經激肽A進行了改造。他們主要對肽鏈上特定位點的氨基酸進行了替換，用以增強NK2R的選擇性以及白蛋白親和力，避免被免疫系統快速清除。 根據在小鼠中的測試，全新NK2R激動劑在體內的半衰期得到顯著延長，每日注射一次即可長效發揮作用（與GLP-1藥物利拉魯肽的使用頻率一樣），甚至在一周注射一次時也有減重效果。

每日注射一次NK2R激動劑的肥胖小鼠，可以在21天內持續減重，即使中間暫停治療，重新啟用也能迅速發揮效果。值得期待的是，單次注射NK2R激動劑，可以在7天內減掉10-15%的體重，效果與現有GLP-1類療法相當。

接受處理的小鼠除了減少了攝食行為，它們整體的脂肪酸氧化、氧氣消耗有著明顯提升，并且負責產熱的棕色脂肪組織活性迅速上升，相關部位溫度升高，這都代表體內的能量代謝有著明顯提升！同時，小鼠也沒有表現出任何惡心相關的行為。

▲NK2R激動劑可以同時抑制食欲，促進能量消耗（圖片來源：參考資料[2]）

當然，新方法能在人類中應用之前還有大量臨床試驗需要開展，但至少研究者已經揭示了一類全新的減肥策略，它可以從減少攝入、增加消耗兩方面同時起效，有望在未來可以成為一種更加“明星”的減肥療法。

肥胖已成為全球最常見的健康問題之一，盡管GLP-1類療法的出現讓人類對肥胖有了全新對策，但關于肥胖仍然有許多問題有待回答。

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參考資料：

[1] Sass, F., Ma, T., Ekberg, J.H. et al. NK2R control of energy expenditure and feeding to treat metabolic diseases. Nature (2024). https://doi.org/10.1038/s41586-024-08207-0

[2] Two for one: candidate obesity drug boosts energy use and curbs calorie intake. Nature (2024). DOI: 10.1038/d41586-024-03548-2

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