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慢性粒細胞白血病（簡稱CML），也叫慢性髓細胞白血病，是一種起源于骨髓內某些造血細胞的惡性疾病，主要發病于成年人。很多讀者可能還對《我不是藥神》記憶猶新，電影主人公患的就是這種白血病。片中代表生命希望的“神藥”，在現實中就是治療CML的常用藥物伊馬替尼（imatinib）。

伊馬替尼的問世讓曾經被視為絕癥的CML有了治療上的重大突破，許多患者得以維持多年疾病緩解。然而在東亞地區的人群中，有一種常見的基因變異會導致CML患者對伊馬替尼產生耐藥。

針對這個棘手的難題，杜克-新加坡國立大學醫學院（Duke-NUS）的Ong Sin Tiong教授帶領團隊最近在《白血病》（Leukemia）期刊發表論文，利用開創性的方法揭示了背后機制，由此提出了針對性的破解方案。

根據論文的介紹，東亞地區有12%~15%的人攜帶一種名為BIM 缺失多態性（簡稱BDP）的基因變異，這種變異讓BIM基因的外顯子剪接形式發生改變，產生的BIM蛋白無法在調節細胞凋亡的通路中正常發揮作用。許多癌癥療法，比如前面提到的伊馬替尼，可以顯著提高癌細胞的BIM蛋白表達，從而誘導癌細胞凋亡。但攜帶東亞特異性BDP的患者，產生的變異版BIM蛋白卻會反過來幫助癌細胞躲避死亡，讓癌細胞存活得更久。

在這項研究中，為了揭示BDP如何影響白血病的發生發展和治療，研究團隊在CML小鼠模型中引入了人源化BDP，開發了首個攜帶BDP的人源化動物模型。“這是一項關鍵創新，使我們能夠研究BDP在白血病干細胞和祖細胞中的作用，以及在癌癥侵襲中扮演的角色。”Ong Sin Tiong教授以及論文第一作者Yu Mengge博士介紹道。實驗結果顯示，具有BDP的CML干細胞很少被伊馬替尼殺死，存活率是沒有BDP的CML細胞的數倍，而且更具侵襲性。

進一步利用前沿的遺傳學工具和靶向藥理學方法，研究人員發現具有BDP的白血病細胞有賴于一種名為MCL-1的蛋白質。這一重要發現為治療伊馬替尼耐藥性白血病提供了新的干預途徑：將MCL-1抑制劑與伊馬替尼結合。新組合的初步實驗結果令人鼓舞，殺死耐藥性CML細胞的效果顯著優于單獨使用伊馬替尼。

研究團隊向學術經緯指出，這些發現對于東亞的CML患者來說有雙重意義。“我們的研究結果突顯了對東亞地區白血病患者進行BDP篩查的必要性。確定BDP狀態有助于將患者分為不同的風險類別，使臨床醫生能夠采取個體化治療方法。此外，針對BDP陽性白血病干細胞中觀察到的現象，靶向MCL-1的療法有可能提高療效。這種精準醫療方法有望提高東亞地區患者的生存率和生活質量。”

值得一提的是，這項研究的意義還遠遠不止白血病，也將給其他癌癥的精準治療帶來啟發，因為BIM是各種癌細胞凋亡的核心調節因子。例如在最常見的肺癌類型，也就是非小細胞肺癌，BDP也被發現與靶向療法的耐藥性有關。研究團隊表示：“未來，我們計劃探索BDP對其他癌癥類型的影響，尤其是那些嚴重依賴BIM調控細胞死亡的癌癥類型。我們還將研究它在免疫調節和衰老中的作用，從而擴大我們對其更廣泛生物學意義的理解。”這項與杰克遜實驗室以及新加坡中央醫院Charles Chuah博士合作開展的研究，代表著向理解癌癥遺傳變異、針對不同患者群體定制治療邁出的重要一步。

參考資料：

[1] Yu, M., Nah, G.S.S., Krishnan, V. et al. The BIM deletion polymorphism potentiates the survival of leukemia stem and progenitor cells and impairs response to targeted therapies. Leukemia (2024). https://doi.org/10.1038/s41375-024-02418-0

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