撰文丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

骨肉瘤（Osteosarcoma，OS）是威脅生命的常見惡性腫瘤之一，僅接受手術治療的骨肉瘤患者生存率約為 15%-17%，而傳統化療易產生耐藥性和轉移復發，最近 30 年來，手術切除與化療聯合使用，其總體 5 年生存率也一直停滯在約 60%。

近年來，免疫療法，尤其是免疫檢查點療法及CAR-T 細胞療法，在惡性腫瘤患者中顯示出益處，然而，骨肉瘤腫瘤內部的高度異質性，加上其基因組的復雜性、免疫細胞浸潤受限以及獨特的細胞外基質成分，導致其對免疫檢查點抑制劑產生耐藥性，CAR-T 細胞療法同樣效果不佳。因此，迫切需要開發改善骨肉瘤免疫治療效果的新策略。

2025 年 7 月 22 日，南方醫科大學珠江醫院陸遙團隊在 Cell 子刊Cell Biomaterials上發表了題為：Cuproptosis improves CAR-T cell therapy in osteosarcoma 的研究論文。

該研究提出了一種利用銅死亡改善 CAR-T 細胞治療骨肉瘤的新策略，使用生物相容性的四面體框架核酸（tFNA）共同遞送 elesclomol-Cu 和 抗 PD-L1 單抗，可同時誘導銅死亡并阻斷 PD-1-PD-L1 信號軸，重塑免疫抑制性腫瘤微環境，從而增強 CAR-T 細胞對骨肉瘤的浸潤和抗腫瘤活性。

這項研究不僅為骨肉瘤中銅代謝與 PD-L1 表達之間的關系提供了機制見解，還為改善實體瘤的過繼細胞療法提供了一種通用方法。

銅（Cu）是人體細胞的必需微量元素，在為細胞增殖提供能量方面發揮著關鍵作用。而過量的銅會誘導一種新發現的程序性細胞死亡形式——銅死亡（Cuproptosis）。

值得注意的是，腫瘤細胞對銅離子的敏感性與正常細胞相比具有明顯差異，其變化范圍更窄。這表明可通過調控銅離子代謝來調控腫瘤細胞行為，來抑制腫瘤細胞增殖或轉移，同時不影響其他細胞的生理功能。

在這項最新研究中，研究團隊發現，骨肉瘤（OS）患者中銅死亡相關基因的表達與

CD274

基于這些發現，研究團隊開發了一種由四面體框架核酸（tFNA）、伊利司莫-銅（elesclomol-Cu）和 抗 PD-L1 單抗（aPD-L1）組成的生物相容性納米藥物，以誘導銅死亡并阻斷 PD-L1 表達。

結果顯示，使用這種納米藥物，CAR-T 細胞的腫瘤浸潤增強、抗腫瘤活性提高，在原位骨肉瘤模型和復發骨肉瘤模型中均能顯著抑制腫瘤。

該研究的核心發現：

• 骨肉瘤中銅死亡相關基因與 PD-L1 表達呈正相關；

• 銅死亡降低 PD-L1 表達并打破腫瘤免疫抑制；

• 銅死亡增強 CAR-T 細胞在骨肉瘤中的浸潤及抗腫瘤療效。

該研究開發的方法代表了一種免疫代謝重編程策略，可改善 CAR-T 細胞療法，在治療實體瘤方面具有轉化潛力。

論文鏈接：

https://www.cell.com/cell-biomaterials/fulltext/S3050-5623(25)00139-4