核心觀點

壓力雖缺乏直接致癌證據，但影響腫瘤進展、擴散和治療結果，通過神經內分泌改變影響腫瘤微環境和全身因素，涉及多種壓力相關免疫調節分子（stress-associated immunomodulatory molecules ，SAIMs），并引起全身或局部代謝重編程和腸道微生物群組成變化，影響抗腫瘤免疫。

壓力與癌癥關聯 （一）臨床觀察

• 焦慮和抑郁在癌癥患者中普遍，癌癥診斷和治療可引發類似 PTSD 癥狀，導致神經內分泌回路長期改變，手術相關壓力可促進腫瘤轉移。

• 客觀壓力源和心理困擾與癌癥負面結果相關，如進展、轉移、復發、治療失敗和死亡率增加，不良生活環境與促炎反應和抗病毒活性降低有關。

• 慢性壓力可加速小鼠腫瘤發生，如慢性束縛、雄性主導或不可預測慢性輕度壓力（UCMS）等可促進腫瘤發展、轉移和治療失敗。

• 改善小鼠飼養條件可減輕壓力，減少腫瘤生長，表明壓力與癌癥發生發展密切相關。

SAIMs

SAIMs 的類型和來源

• 糖皮質激素和兒茶酚胺：分別由下丘腦 - 垂體 - 腎上腺（HPA）軸和交感腎上腺髓質（SAM）軸產生。糖皮質激素包括人類的皮質醇和嚙齒動物的皮質酮，兒茶酚胺包括多巴胺、去甲腎上腺素（norepinephrine）和腎上腺素（epinephrine）。

• 其他神經內分泌因素：例如產生血清素（5 - HT）的血清素能神經元、合成乙酰膽堿（ACh）的膽堿能神經元、抑制性神經遞質 γ- 氨基丁酸（GABA）、將 L - 組氨酸轉化為組胺的組胺能神經元以及內源性阿片樣神經肽（內啡肽、腦啡肽、強啡肽）。這些主要在中樞神經系統中產生，但也可以由各種細胞類型在周圍組織中局部產生，包括交感或副交感神經、特殊內分泌細胞、上皮細胞、免疫細胞和腸道微生物群。

SAIMs 的免疫調節作用

• 糖皮質激素：其對免疫反應的抑制或增強取決于多種因素。它們可以影響各種免疫細胞的功能。例如，它們可以降低 CD8 + 樹突狀細胞（DCs）的水平和交叉呈遞能力，上調記憶 CD8 + T 細胞上的趨化因子受體 CXCR4，促進其歸巢到骨髓，并通過結合 GR 和上調轉錄因子導致腫瘤微環境（TME）中的 CD8 + T 細胞功能障礙和治療失敗。在腫瘤浸潤的 DCs 中，壓力誘導的糖皮質激素激增和 GR 介導的轉錄調節因子 TSC22D3 的反式激活可損害 I 型干擾素反應和抗原呈遞機制，導致 T 細胞功能障礙和治療失敗。

• 兒茶酚胺：通常被視為免疫抑制性的。它們可以迅速提高孤兒核受體亞家族 NR4A1 的表達，NR4A1 是 T 細胞功能障礙的關鍵介質。它們在抑制抗腫瘤 CD8 + T 細胞反應的啟動方面非常有效。在乳腺癌模型中，據報道 β2 - 腎上腺素能信號傳導可促進巨噬細胞的 M2 極化及其在原發性腫瘤實質中的浸潤，以加速轉移擴散，并還支持 MDSCs 在 TME 中的積累以及上調精氨酸酶 - 1 和 PD - L1 的表達。然而，在某些情況下，多巴胺信號傳導也可以對抗腫瘤免疫產生有益影響，例如減少髓源性抑制細胞（MDSCs）在腫瘤中的浸潤并減弱 MDSCs 產生的一氧化氮。

• 其他 SAIMs：Kisspeptin 可以通過增加其血漿水平以及在脾臟和腫瘤浸潤 T 細胞中其受體 GPR54 的表達來誘導腫瘤免疫逃逸，通過 ERK5 信號傳導激活 NR4A1，導致 T 細胞功能障礙和衰竭。內源性大麻素如 anandamide 可以通過大麻素受體 2（CB2R）損害腫瘤特異性 T 細胞的功能，并且高水平的血漿 anandamide 與癌癥患者的總體生存率差相關。與副交感神經系統相關的反應，例如 ACh 的產生，與抗癌免疫反應呈正相關。α7 - AChR 的合成激動劑具有抗炎、抗增殖和腫瘤抑制特性。尼古丁可以上調 DCs 上共刺激分子、黏附分子、趨化因子受體的表達，促進 CTLs 的啟動，并增強基于 DC 的抗癌疫苗的預防和治療效果。

對腫瘤免疫監視和治療結果的影響

• 糖皮質激素：它們對腫瘤免疫監視和治療結果的影響可以由其在腫瘤微環境（TME）中的局部產生和可及性、腫瘤的解剖位置以及癌癥治療的免疫原性特性決定。在某些情況下，它們可以消除外周腫瘤的免疫治療控制，而在其他情況下，它們可能不會影響某些檢查點療法的療效（例如，對于顱內膠質瘤）。在間皮瘤小鼠模型中，發現糖皮質激素可促進血液中的淋巴細胞減少，這可能解釋了它們對弱效化學免疫療法的治療益處的負面影響，但它們在使用高效癌癥療法治療的間皮瘤的治療控制中沒有引起明顯的抑制。

• 兒茶酚胺：淋巴細胞中腎上腺素能信號傳導的免疫抑制作用已得到充分記錄。在黑色素瘤和乳腺癌小鼠模型中，β2 - AR 的基因缺失或藥物抑制增強了抗 PD1 療法的療效，并且阻斷腎上腺素能應激或 β2 - AR 通過增強患有黑色素瘤、乳腺癌或結腸癌的小鼠的抗腫瘤免疫顯著改善了電離輻射治療的遠隔效應。臨床研究還表明，β - ARs 的藥理學阻斷可能為癌癥患者提供治療益處，例如減少與侵襲潛力相關的生物標志物，并增加乳腺癌患者腫瘤內 CD68 TAMs 和 CTLs 的積累。

• 其他 SAIMs：調節其他 SAIMs 或相關途徑也可能提供新的治療機會。例如，刺激膽堿能 / 副交感神經系統可能對癌癥治療有益，并且針對壓力誘導的生態失調、代謝或神經內分泌變化以及相關的免疫異常可能改善處于未解決壓力下的個體的腫瘤免疫監視。

參考文獻

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