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靶向治療或?qū)⒊蔀镸G未來(lái)的治療方向。

2024年11月15日~17日，由國(guó)際神經(jīng)免疫學(xué)會(huì)和中國(guó)免疫學(xué)會(huì)主辦，中國(guó)免疫學(xué)會(huì)神經(jīng)免疫分會(huì)協(xié)辦的第四屆亞太神經(jīng)免疫學(xué)院（APSNI 2024）會(huì)議于北京召開。本次會(huì)議以“神經(jīng)免疫學(xué)基礎(chǔ)研究突破與臨床應(yīng)用”為主題，匯聚了國(guó)內(nèi)國(guó)際知名專家、學(xué)者及臨床專家，以特邀報(bào)告、自由討論等多種形式，共同探討神經(jīng)免疫學(xué)領(lǐng)域的基礎(chǔ)前沿研究成果和臨床先進(jìn)診療技術(shù)。重癥肌無(wú)力（myasthenia gravis，MG）作為神經(jīng)免疫學(xué)領(lǐng)域的一個(gè)重要研究方向，本次會(huì)議也圍繞MG的最新研究進(jìn)展展開了深入討論。本文現(xiàn)將精彩內(nèi)容整理如下，以饗讀者。

圖1 APSNI 2024于北京召開

圖源APSNI會(huì)議官網(wǎng)：https://apsni.isniweb.org/

MG傳統(tǒng)治療受限，亟需新的治療方法出現(xiàn)

MG是一種罕見的神經(jīng)免疫疾病，以波動(dòng)性虛弱無(wú)力，運(yùn)動(dòng)后加重為特征。隨著免疫抑制治療等治療方式在gMG的廣泛應(yīng)用，絕大部分患者的預(yù)后得到了明顯改善[1]，但當(dāng)前傳統(tǒng)治療手段仍存在局限性，具體表現(xiàn)在以下幾點(diǎn)。

?癥狀波動(dòng)不能充分控制

研究報(bào)道顯示，有相當(dāng)比例的的MG患者報(bào)告了癥狀波動(dòng)及其相關(guān)嚴(yán)重程度[2]。來(lái)自美國(guó)、歐洲等多個(gè)國(guó)家的真實(shí)世界調(diào)查顯示，無(wú)論是醫(yī)生評(píng)估還是由患者自我報(bào)告，超過(guò)半數(shù)的MG患者仍存在中重度癥狀[2-5]。報(bào)告的癥狀中，59.5%的患者表示存在呼吸問(wèn)題，呼吸系統(tǒng)癥狀如未得到控制，將嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量[5]。

?病情穩(wěn)定患者仍面臨加重風(fēng)險(xiǎn)

一項(xiàng)美國(guó)真實(shí)世界隊(duì)列研究顯示，MG患者在診斷后1年內(nèi)急診入院、住院和ICU就診的次數(shù)最高，雖然隨著時(shí)間的推移，這些情況有所下降，但仍有不少患者頻繁出現(xiàn)病情加重[6]。其中呼吸肌受累導(dǎo)致的肌無(wú)力危象是gMG最嚴(yán)重的疾病進(jìn)展形式，其死亡率可達(dá)5%~12%[7]。

?長(zhǎng)期治療風(fēng)險(xiǎn)和獲益難以平衡

gMG治療以達(dá)到微小狀態(tài)（MMS）或更好，治療相關(guān)副作用（CTCAE）≤１級(jí)為目標(biāo)[1]，但傳統(tǒng)治療方案（糖皮質(zhì)激素±免疫抑制劑）是把雙刃劍，在獲益的同時(shí)，也可導(dǎo)致大劑量口服類固醇的使用，隨著劑量增加和治療的時(shí)間延長(zhǎng)，其副作用愈發(fā)明顯，需平衡風(fēng)險(xiǎn)和獲益。

?免疫抑制劑起效普遍較慢

硫唑嘌呤起效時(shí)間一般為6~9個(gè)月，最大療效一般在18-24個(gè)月；環(huán)孢素、他克莫司相對(duì)起效較快，但是也需1~3個(gè)月，最大療效可能需6~12個(gè)月[8]。

現(xiàn)有的治療下，疾病長(zhǎng)期管理常難以平衡治療的風(fēng)險(xiǎn)和獲益，尋求新的有效、精準(zhǔn)、安全的治療策略，將成為MG未來(lái)的治療方向。

免疫機(jī)制革新，靶向治療引領(lǐng)MG新時(shí)代

MG最常見的致病機(jī)制是機(jī)體內(nèi)存在大量的乙酰膽堿受體（AChR）致病性自身抗體，AChR抗體通過(guò)三種主要的致病作用影響神經(jīng)肌肉接頭的功能：（1）補(bǔ)體激活：AChR抗體與AChR結(jié)合后激活補(bǔ)體級(jí)聯(lián)反應(yīng)，形成膜攻擊復(fù)合物（MAC），導(dǎo)致突觸后膜結(jié)構(gòu)的損傷，影響神經(jīng)肌肉接頭的功能。（2）抗體交聯(lián)導(dǎo)致的AChR內(nèi)化：AChR抗體與AChR結(jié)合后，加速AChR的內(nèi)化和降解，導(dǎo)致突觸后膜上的AChR數(shù)量減少，減弱神經(jīng)肌肉接頭的信號(hào)傳遞。（3）阻斷乙酰膽堿（ACh）與AChR的結(jié)合，從而阻斷神經(jīng)肌肉接頭的信號(hào)傳遞[9]。

按照治療靶點(diǎn)的不同，目前研發(fā)成功或在研的gMG靶向生物制劑可以分為補(bǔ)體抑制劑、FcRn拮抗劑、靶向B細(xì)胞治療三大類。補(bǔ)體抑制劑通過(guò)特異性結(jié)合補(bǔ)體，可減少因補(bǔ)體激活所致的AChR破壞實(shí)現(xiàn)對(duì)疾病癥狀的改善，同時(shí)保護(hù)神經(jīng)肌肉接頭，防止神經(jīng)肌肉接頭結(jié)構(gòu)損傷。代表藥物包括補(bǔ)體C5抑制劑依庫(kù)珠單抗、zilucoplan等。FcRn拮抗劑可抑制IgG與FcRn的結(jié)合，導(dǎo)致病理性IgG更快耗竭，從而減輕臨床癥狀，達(dá)到治療疾病的目的，代表藥物包括艾加莫德、羅澤利昔珠單抗等。靶向B細(xì)胞治療藥物的機(jī)制則是耗竭B細(xì)胞以減少異常自身抗體的生成，代表藥物包括奧法妥木單抗、伊奈利珠單抗等[10]。

在本次APSNI大會(huì)上，來(lái)自天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院的楊春生教授介紹了靶向生物制劑依庫(kù)珠單抗、羅澤利昔珠單抗、艾加莫德在MG中的研究進(jìn)展。

圖2 楊春生教授作學(xué)術(shù)報(bào)告

從真實(shí)世界研究數(shù)據(jù)窺見靶向藥物治療MG的最新進(jìn)展

依庫(kù)珠單抗是國(guó)內(nèi)目前已經(jīng)獲批的補(bǔ)體C5抑制劑，在其Ⅲ期臨床及開放標(biāo)簽擴(kuò)展研究、上市后真實(shí)世界研究中積累了豐富的循證證據(jù)。

一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照、多中心Ⅲ期研究（REGAIN）評(píng)估依庫(kù)珠單抗治療難治性全身型重癥肌無(wú)力（gMG）患者的安全性和有效性，結(jié)果顯示，接受依庫(kù)珠單抗治療的患者，在第1周時(shí)MG日常生活活動(dòng)能力量表（MG-ADL）總分較基線顯著改善（p=0.0125）,在第2周時(shí)MG定量評(píng)分量表（QMG）較基線顯著改善（p=0.0071），在第26周時(shí)，依庫(kù)珠單抗組的MG-ADL和QMG評(píng)分與基線相比的平均變化優(yōu)于安慰劑組[11]。

圖3 依庫(kù)珠單抗組第26周時(shí)MG-ADL和QMG評(píng)分較基線平均變化

?減少波動(dòng)、實(shí)現(xiàn)激素減量

在REGAIN研究的開放標(biāo)簽擴(kuò)展階段，患者接受依庫(kù)珠單抗治療長(zhǎng)達(dá)130周。研究結(jié)果顯示，88.0％的患者獲得病情改善，57.3％的患者實(shí)現(xiàn)疾病微小狀態(tài)（MMS）[12]。依庫(kù)珠單抗不僅能夠持續(xù)控制癥狀并減少病情波動(dòng)，而且這種療效可以持續(xù)長(zhǎng)達(dá)3年[13]。在依庫(kù)珠單抗治療期間，MG惡化率顯著下降75%，搶救治療率下降66%，MG相關(guān)住院率下降83%[13]。一項(xiàng)來(lái)自意大利的小樣本真實(shí)世界臨床觀察研究顯示，依庫(kù)珠單抗治療期間平均激素劑量減少13.1mg/天，同時(shí)改善MG-ADL和QMG評(píng)分[14]。

圖4 依庫(kù)珠單抗治療期間MG惡化率、搶救治療率、MG相關(guān)住院率

?安全性良好

在安全性方面，依庫(kù)珠單抗自2007年在美國(guó)/歐洲上市以來(lái)，已有33項(xiàng)臨床研究囊括了1555例暴露于依庫(kù)珠單抗的補(bǔ)體介導(dǎo)疾病的患者的安全性數(shù)據(jù)，最常見的不良反應(yīng)是頭痛（主要發(fā)生在給藥初期），最嚴(yán)重的不良反應(yīng)是腦膜炎球菌感染[15]。來(lái)自依庫(kù)珠單抗NMOSD和MG的Ⅲ期臨床研究的事后分析顯示，與安慰劑相比，依庫(kù)珠單抗不增加感染和嚴(yán)重感染的發(fā)生率[16]。

圖5 依庫(kù)珠單抗不增加感染和嚴(yán)重感染的發(fā)生率

此次會(huì)議上還介紹了另一類靶向生物制劑FcRn拮抗劑羅澤利昔珠單抗和艾加莫德的治療研究數(shù)據(jù)。羅澤利昔珠單抗的Ⅲ期臨床研究（MycarinG研究）顯示，羅澤利昔珠單抗可快速降低AChR抗體水平，2周時(shí)達(dá)到最低，最高降低約70%。接受羅澤利昔珠單抗7mg/kg、10mg/kg治療8天時(shí)均觀察到MG-ADL評(píng)分明顯降低，治療6周時(shí)，分別有72%和69%的患者實(shí)現(xiàn)MG-ADL評(píng)分降低≥2分，54.7%和72.9%的患者實(shí)現(xiàn)QMG評(píng)分降低≥3分。在治療期間，羅澤利昔珠單抗常見的不良事件包括頭痛、腹瀉、發(fā)熱、惡心、關(guān)節(jié)痛，以輕中度為主，總體安全性良好[17]。

同樣地，艾加莫德的Ⅲ期臨床試驗(yàn)（ADAPT研究）顯示，接受艾加莫德10 mg/kg治療4周時(shí)，AChR抗體水平達(dá)到最低，降低57.6%。接受艾加莫德10 mg/kg治療1周可顯著降低MG-ADL評(píng)分，治療4周后，68%的患者實(shí)現(xiàn)MG-ADL評(píng)分降低≥2分，63%的患者實(shí)現(xiàn)QMG評(píng)分降低≥3分，并且這一改善持續(xù)了≥4周。在研究期間，艾加莫德組有77%（65/84）的患者出現(xiàn)不良事件，不良事件發(fā)生率與安慰劑組（84%）相當(dāng)，絕大多數(shù)不良事件的嚴(yán)重程度為輕度或中度，最常見的不良反應(yīng)是上呼吸道感染（10.7%對(duì)比4.8%安慰劑）和尿路感染（9.5%對(duì)比4.8%安慰劑），與安慰劑相比無(wú)明顯差別[18]。

以上Ⅲ期臨床研究及真實(shí)世界研究數(shù)據(jù)表明，靶向生物制劑在MG治療中展現(xiàn)出了良好的癥狀改善效果及安全性，為患者提供了新的治療選擇，特別是在傳統(tǒng)治療控制不佳的情況下。

結(jié)語(yǔ)

MG癥狀波動(dòng)性給患者的生活帶來(lái)了嚴(yán)重影響，病程的不可預(yù)測(cè)性也使得患者時(shí)刻面臨病情加重或危象的風(fēng)險(xiǎn)，因此需要長(zhǎng)程管理?，F(xiàn)有的治療下，如何平衡治療的風(fēng)險(xiǎn)與獲益是一個(gè)難題，尤其是長(zhǎng)期大劑量激素和免疫抑制治療帶來(lái)的副作用令人擔(dān)憂。隨著醫(yī)學(xué)的進(jìn)步，靶向治療在MG的治療中的重要性越來(lái)越得到重視，C5補(bǔ)體抑制劑、FcRn拮抗劑等靶向藥物能夠快速、顯著、持續(xù)改善MG臨床癥狀、減少激素用量，且具有良好的耐受性及安全性，正成為一種強(qiáng)有力的治療工具，有望使MG的治療發(fā)生革命性變化。

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疫苗聲明：

所有使用依庫(kù)珠單抗的患者必須接種四價(jià)腦膜炎疫苗（ACYW135），在有條件的情況下接種B型疫苗。

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審批編號(hào)：CN-148058，過(guò)期日期：2025-12-4

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