衰老細(xì)胞的積累可導(dǎo)致組織變性、慢性炎癥疾病和與年齡相關(guān)的腫瘤發(fā)生。抗衰老藥物等干預(yù)措施目前受到脫靶毒性的限制,而脫靶毒性可以通過(guò)增強(qiáng)免疫介導(dǎo)的衰老細(xì)胞清除來(lái)規(guī)避;然而,對(duì)衰老細(xì)胞的免疫監(jiān)視常常受到炎癥微環(huán)境中免疫抑制因子的阻礙。

2024年12月2日,浙江大學(xué)王本團(tuán)隊(duì)在Nature Aging(IF=17)在線發(fā)表題為“A chimeric peptide promotes immune surveillance of senescent cells in injury, fibrosis, tumorigenesis and aging”的研究論文,該研究發(fā)現(xiàn)嵌合肽促進(jìn)損傷,纖維化,腫瘤發(fā)生和衰老衰老細(xì)胞的免疫監(jiān)視。

研究表明,使用嵌合肽作為“媒人”來(lái)結(jié)合尿激酶型纖溶酶原激活劑受體,這是衰老細(xì)胞的細(xì)胞表面標(biāo)記。這種肽用聚谷氨酸修飾細(xì)胞表面,通過(guò)谷氨酸識(shí)別促進(jìn)免疫細(xì)胞介導(dǎo)的反應(yīng)。通過(guò)增強(qiáng)免疫細(xì)胞的募集和衰老細(xì)胞與免疫細(xì)胞的直接偶聯(lián),這種嵌合肽誘導(dǎo)衰老細(xì)胞的免疫清除,并在小鼠肝纖維化、肺損傷、癌癥和自然衰老等條件下恢復(fù)組織穩(wěn)態(tài)。這種嵌合肽引入了一種重新平衡衰老免疫微環(huán)境的免疫轉(zhuǎn)換策略,為衰老免疫治療提供了一個(gè)有希望的方向。

衰老細(xì)胞在組織中的積累會(huì)導(dǎo)致各種疾病,如器官纖維化、癌癥、慢性阻塞性肺病、腸道炎癥、動(dòng)脈粥樣硬化、糖尿病和骨關(guān)節(jié)炎。細(xì)胞衰老通常是由損傷相關(guān)因素引起的,包括端粒功能障礙、DNA損傷、癌基因激活和細(xì)胞器應(yīng)激。核DNA損傷是細(xì)胞衰老最常見的觸發(fā)因素之一,也是衰老和癌癥發(fā)展的主要驅(qū)動(dòng)因素。嚴(yán)重或持續(xù)的DNA損傷會(huì)延長(zhǎng)細(xì)胞反應(yīng)信號(hào),最終導(dǎo)致永久性的增殖停止,從而導(dǎo)致細(xì)胞衰老和組織變性。傳統(tǒng)的癌癥療法,包括化學(xué)療法或放射療法,都會(huì)引起DNA損傷,從而引發(fā)細(xì)胞衰老。這一過(guò)程加速了生物衰老,并導(dǎo)致癌癥幸存者的不良認(rèn)知和行為結(jié)果。由化學(xué)毒性和自然衰老引起的細(xì)胞衰老相關(guān)病理日益被認(rèn)為是必須解決的重要問(wèn)題。因此,需要一些策略來(lái)延緩或減輕暴露于化學(xué)毒性或由加速或自然衰老引起的慢性損傷后組織穩(wěn)態(tài)的喪失。使用抗衰老藥物治療衰老細(xì)胞是一種很有前途的方法。在合成的抗衰老藥物中,ABT-737、UBX0101、navitoclax和navitoclax衍生的蛋白水解靶向嵌合體PZ15227已被鑒定為抗凋亡途徑參與衰老的有效抑制劑。天然存在的抗衰老藥物,包括類黃酮,如槲皮素、非瑟酮和木犀草素,通過(guò)抑制衰老細(xì)胞的促存活途徑或通過(guò)破壞衰老相關(guān)分泌表型(SASP)表現(xiàn)出衰老活性;然而,現(xiàn)有抗衰老藥物的非特異性和內(nèi)在毒性對(duì)其在衰老治療中的長(zhǎng)期應(yīng)用提出了挑戰(zhàn)。免疫細(xì)胞正在成為治療衰老相關(guān)疾病的一種替代治療策略。在衰老個(gè)體中注入轉(zhuǎn)基因或年輕免疫細(xì)胞清除衰老細(xì)胞的益處已被改善的存活率和組織病理學(xué)證明。這些發(fā)現(xiàn)強(qiáng)調(diào)了基于免疫的衰老細(xì)胞清除策略的可行性和潛力;然而,外源性免疫療法,如嵌合抗原受體(CAR) T細(xì)胞療法,具有細(xì)胞因子釋放綜合征和神經(jīng)毒性等風(fēng)險(xiǎn)。然而,采用CAR -自然殺傷(NK)療法有望減輕這些有害影響。激活內(nèi)源性免疫細(xì)胞可能為逆轉(zhuǎn)衰老提供新的途徑,值得進(jìn)一步深入研究。

E16-uPA24偶聯(lián)NK細(xì)胞與衰老細(xì)胞的相互作用示意圖(圖源自Nature Aging)在這項(xiàng)研究中,研究人員設(shè)計(jì)并開發(fā)了一種名為E16-uPA24的嵌合多肽(CP),它可以用谷氨酸標(biāo)記衰老細(xì)胞,并促進(jìn)免疫細(xì)胞對(duì)衰老細(xì)胞的清除。E16-uPA24主要以mGluR5依賴的方式調(diào)節(jié)衰老組織的免疫微環(huán)境,增加NK細(xì)胞活性。E16-uPA24有效減少衰老相關(guān)β-半乳糖苷酶(SA-β-gal)陽(yáng)性衰老細(xì)胞的數(shù)量,并伴有纖維化和腫瘤進(jìn)展的逆轉(zhuǎn)。E16-uPA24還能改善化療誘導(dǎo)的肺毒性,減輕自然衰老小鼠的衰老表型。這種抗衰老治療方法標(biāo)志著一個(gè)值得注意的轉(zhuǎn)變,將重點(diǎn)從通過(guò)藥物毒性直接誘導(dǎo)衰老細(xì)胞死亡轉(zhuǎn)移到激活免疫介導(dǎo)的清除機(jī)制。

參考消息:

https://www.nature.com/articles/s43587-024-00750-9