▎藥明康德內(nèi)容團(tuán)隊(duì)編輯

每個(gè)成年女性的日常生活都會(huì)受到月經(jīng)周期的影響，然而在醫(yī)學(xué)實(shí)踐中，藥物的治療效果是否會(huì)、如何會(huì)受到月經(jīng)周期的影響，卻是一個(gè)長期存在的盲點(diǎn)。為了避免激素變化對(duì)實(shí)驗(yàn)結(jié)果一致性的影響，生物醫(yī)學(xué)研究往往集中在以男性受試者和雄性動(dòng)物為主的模型上，因此對(duì)于藥物在女性體內(nèi)的作用，目前人們的理解是相當(dāng)不足的。

在近期發(fā)表于頂尖學(xué)術(shù)期刊《自然》的一項(xiàng)研究中，終于有科學(xué)家注意到了這一盲點(diǎn)。來自荷蘭癌癥研究所和比利時(shí)魯汶VIB-KU癌癥生物學(xué)中心的一支研究團(tuán)隊(duì)指出，月經(jīng)周期的不同時(shí)間段對(duì)乳腺癌化療的有效性有重要影響，未來的臨床研究應(yīng)利用最佳治療開始時(shí)機(jī)來增強(qiáng)化療效果。

乳腺癌是全球第二大高發(fā)癌癥，在全球絕大多數(shù)國家也是最常見女性癌癥。在治療乳腺癌的過程中，化療是一種常用手段，比如術(shù)前的新輔助化療可以幫助局部晚期乳腺癌患者消除微轉(zhuǎn)移、縮小腫瘤、降低分期，從而增加保乳的可能性。然而，新輔助化療的有效性卻高度因人而異，即便是相同分子學(xué)或病理亞型的乳腺癌腫瘤，對(duì)化療的反應(yīng)也各不相同，原因令人不解。

圖片來源：123RF

在這項(xiàng)新研究中，科學(xué)家們分別通過小鼠模型和臨床數(shù)據(jù)分析證明，在月經(jīng)周期的不同時(shí)間段開始實(shí)施化療，乳腺癌腫瘤細(xì)胞對(duì)化療的敏感性是不同的。在這個(gè)周期中存在一個(gè)敏感階段，此時(shí)啟動(dòng)第一劑化療，可以讓藥物殺死更多的癌細(xì)胞。

具體來說，研究人員首先構(gòu)建了多種乳腺癌模型小鼠，比較了從不同時(shí)間點(diǎn)實(shí)施治療，癌細(xì)胞對(duì)化療的反應(yīng)。與人類女性的月經(jīng)周期一樣，雌性小鼠也有激素波動(dòng)的發(fā)情周期，為4~6天。在其中的發(fā)情期（oestrus stage），伴隨著雌激素水平逐漸升高，子宮、乳腺等組織發(fā)生重塑，為可能的受孕做準(zhǔn)備，可對(duì)應(yīng)于人類月經(jīng)周期中的卵泡期；如果沒有受孕，小鼠接下來就會(huì)經(jīng)歷發(fā)情間期（dioestrus stage），可對(duì)應(yīng)于人類月經(jīng)周期中的黃體期。

▲小鼠在發(fā)情期和發(fā)情間期，其乳腺組織的形態(tài)發(fā)生明顯變化（圖片來源：參考資料[2]）

在實(shí)驗(yàn)中，研究人員就分別在腫瘤小鼠的動(dòng)情期和動(dòng)情間期給它們開始化療，通過標(biāo)記腫瘤細(xì)胞并分析細(xì)胞死亡水平發(fā)現(xiàn)，無論是從短期單次治療還是多次長期治療效果來看，在發(fā)情期開始化療都顯現(xiàn)出更好的腫瘤殺傷效果，相反在動(dòng)情間期開始化療，會(huì)降低對(duì)療法的敏感性。

▲相比在發(fā)情間期開始化療，在發(fā)情期開始第一次化療，腫瘤對(duì)藥物的敏感性更強(qiáng)（圖片來源：參考資料[1]）

研究人員又進(jìn)一步分析了荷蘭絕經(jīng)前女性參與乳腺癌試驗(yàn)的一組數(shù)據(jù)。由于過去的臨床試驗(yàn)并沒有專門記錄這些患者在開始化療時(shí)處于月經(jīng)周期的什么階段，研究人員選取了治療前5天內(nèi)剛好有血清激素水平檢測(cè)結(jié)果的患者，根據(jù)她們的孕激素水平評(píng)估月經(jīng)周期狀態(tài)。盡管人數(shù)不多（僅55名），但觀察到的趨勢(shì)與小鼠模型中的發(fā)現(xiàn)非常類似：與黃體酮（主要的孕激素）低期的患者相比，在黃體酮高峰期開始新輔助化療的患者普遍效果較差，腫瘤縮小率顯著降低。

▲在黃體酮高峰期開始新輔助化療的乳腺癌患者，效果相對(duì)不佳（圖片來源：參考資料[1]）

基于這些發(fā)現(xiàn)，研究人員建議，未來需要開展更大規(guī)律的臨床研究來確認(rèn)月經(jīng)周期的哪個(gè)階段可以更好地提高乳腺癌化療效果。

論文中，作者還從機(jī)制上解釋了月經(jīng)周期影響化療敏感性的原因。他們發(fā)現(xiàn)，在生理周期過程中發(fā)生的全身性（如體溫和血管的變化）和局部性變化（如乳腺組織的變化）都會(huì)對(duì)化療效果產(chǎn)生影響，包括癌細(xì)胞更容易在小鼠動(dòng)情間期發(fā)生上皮到間質(zhì)的轉(zhuǎn)化，從而增加對(duì)化療的耐藥性；腫瘤血管在動(dòng)情間期變窄，可能阻礙化療藥物投送到腫瘤內(nèi)部。此外，免疫細(xì)胞的變化也值得關(guān)注：在動(dòng)情間期開始化療，會(huì)造成巨噬細(xì)胞持續(xù)升高，是誘導(dǎo)化療耐藥的重要因素。

在論文的最后，研究作者強(qiáng)調(diào)了未來把月經(jīng)周期納入臨床研究考慮的重要性。他們指出：“盡管女性的生理機(jī)能在月經(jīng)周期中發(fā)生了很大變化，但療法尚未針對(duì)這些波動(dòng)的生理變化做出廣泛的調(diào)整或優(yōu)化。”在全世界范圍內(nèi)，被診斷出乳腺癌的女性中超過30%是絕經(jīng)前女性，基于月經(jīng)周期制定治療方案，增強(qiáng)患者對(duì)療法的敏感性，對(duì)于這部分患者來說尤為重要。

而乳腺癌以外，還有很多受激素變化或生理節(jié)律影響的其他疾病，月經(jīng)周期與治療效果之間的相互作用仍然存在很多盲點(diǎn)，亟待研究揭示。

參考資料：

[1] Laura Bornes et al. The oestrous cycle stage affects mammary tumour sensitivity to chemotherapy. Nature (2024). https://doi.org/10.1038/s41586-024-08276-1

[2] Does the menstrual cycle influence the effect of chemotherapy? Retrieved Dec. 9, 2024 from https://www.nki.nl/news-events/news/does-the-menstrual-cycle-influence-the-effect-of-chemotherapy/

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