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2024年12月16日，Viridian Therapeutics（“Viridian”）公布了3期THRIVE-2臨床試驗的積極頂線數(shù)據(jù)，該研究評估了靜脈注射 (IV) 抗胰島素樣生長因子 1 受體(IGF-1R) 抗體 veligrotug 治療慢性甲狀腺眼病 (TED) 患者的療效和安全性。

VRDN-001最初由賽諾菲研發(fā)，用于治療腫瘤。Viridian引進其全球權(quán)益，開發(fā)甲狀腺眼病適應(yīng)癥，澤納仕生物則從Viridian引進VRDN-001的中國權(quán)益。

消息發(fā)布當日，Viridian Therapeutics 股價飆升20.7%，收于21.54美元。

關(guān)于3期THRIVE-2臨床試驗

THRIVE-2共招募了188 名患者，隨機分配到 veligrotug（n = 125）和安慰劑（n = 63）；該患者群體自 TED 發(fā)病以來的平均時間約為 69.8 個月。研究主要評估在輸注 5 次 veligrotug 后，15周時間點的療效。

關(guān)鍵數(shù)據(jù)包括：

• 眼球突出反應(yīng)率 (PRR)：veligrotug患者為 56%，而安慰劑患者為 8%（安慰劑調(diào)整后為 48%，p < 0.0001）。PRR在所有時間點均具有統(tǒng)計學(xué)意義，包括僅一次輸注后 3 周的反應(yīng)。

• 眼球突出度平均減少：采用veligrotug 的患者的眼球突出度從基線平均減少 2.34 mm，而安慰劑患者減少 0.46 mm（安慰劑調(diào)整后為 1.9 mm，p < 0.0001）。

• 復(fù)視緩解：56% 的veligrotug 患者達到復(fù)視緩解，而安慰劑患者為 25%（安慰劑調(diào)整后為 31%，p = 0.0006）。注射兩次后，6 周內(nèi)觀察到起效。

• 復(fù)視完全消失：32% 的veligrotug 患者完全消除了復(fù)視，而安慰劑患者的比例為 14%（安慰劑調(diào)整后為 18%，p = 0.0152）。僅注射兩次后，6 周內(nèi)就觀察到快速起效。

• CAS 減少到 0 或 1：54% 的 veligrotug 患者在 CAS 上達到最大或接近最大治療效果，而安慰劑患者為 24%（安慰劑調(diào)整后為29%，p = 0.006）。

• CAS 平均減少：在基線時 CAS ≥ 3 的患者中，veligrotug 患者的 CAS 平均減少 2.9 分，而安慰劑患者減少 1.3 分（1.6 分安慰劑調(diào)整，p < 0.0001）。

• 總體反應(yīng)率：56% 的veligrotug 患者實現(xiàn)了總體反應(yīng)，而安慰劑患者為 7%（50% 安慰劑調(diào)整，p < 0.0001）。

• 總體耐受性良好：Veligrotug 總體耐受性良好，安全性與先前研究一致。大多數(shù)不良事件 (AE) 較輕，94% 的veligrotug 治療患者完成了治療過程。

• 聽力障礙發(fā)生率低：安慰劑調(diào)整后的聽力障礙不良事件發(fā)生率為 9.6%（veligrotug 患者發(fā)生率為 12.8%，而安慰劑患者發(fā)生率為 3.2%）。

關(guān)于Veligrotug

Veligrotug（VRDN-001）是一種針對IGF-1R的單克隆抗體，通過阻斷IGF-1R信號通路，減少TED患者眼部炎癥和組織腫脹。

2024年9月，公司宣布veligrotug在3期THRIVE臨床試驗中獲得積極頂線數(shù)據(jù)。THRIVE是迄今為止在TED患者中進行的最大規(guī)模的抗IGF-1R抗體3期臨床試驗之一，共納入了113名中度至重度活動性TED患者，被隨機分配接受Veligrotug或安慰劑的靜脈輸注；結(jié)果顯示，在第15周，veligrotug組的眼球突出緩解率為70%，安慰劑組為5%(治療差異64%；P <.0001)。與基線相比，veligrotug治療組患者的眼球突出平均減少2.9毫米，安慰劑治療組患者平均減少0.5毫米(治療差異，2.4毫米；P <.0001)。此外，在關(guān)鍵次要終點方面，veligrotug也比安慰劑有顯著改善包括復(fù)視完全消失（54% vs 12%）、復(fù)視緩解（63% vs 20%）、臨床活動評分(CAS)降低至0或1（64% vs 18%）、CAS平均降低（3.4分 vs 1.7分）、總體緩解率（67% vs 5%）。

此外，公司還在開發(fā)veligrotug的皮下注射劑型VRDN-003，患者通過在家中以低劑量、不頻繁、自行給藥的皮下注射方式，被認為是唯一一種半衰期延長的抗IGF-1R抗體，具有潛在“同類最佳”的特性。目前正在對 VRDN-003開展兩項全球 3 期臨床試驗 REVEAL-1 和REVEAL-2，預(yù)計將在 2026 年上半年報告這些研究的頂線數(shù)據(jù)，并于 2026 年底前提交 VRDN-003 的生物制品許可申請(BLA)，用于治療 TED。

關(guān)于IGF-1R藥物

IGF-1R是一種跨膜受體蛋白，通過調(diào)節(jié)細胞生長、增殖和凋亡等生物學(xué)過程，參與了細胞的分化和代謝調(diào)節(jié)。IGF-1R在人體發(fā)育、代謝、免疫調(diào)節(jié)中發(fā)揮重要作用，并在TED患者的OFs、B細胞、T細胞中過表達；除此以外，還與腫瘤的發(fā)生和發(fā)展密切相關(guān)。

據(jù)不完全統(tǒng)計，目前在研的IGF-1R藥物約80余種，將處于臨床階段的藥物統(tǒng)計如下：

關(guān)于甲狀腺眼病

TED是一種累及眼部組織的自身免疫性疾病，通常伴發(fā)于毒性彌漫性甲狀腺腫（Graves 病，GD），是成人中最常見的眼眶相關(guān)疾病。TED 年發(fā)病率預(yù)估為16/100,000 人（女性）和2.9/100,000 人（男性），患病率為0.1-0.3%。

目前，全球首款且目前唯一一款獲批的IGF-1R 單抗替妥木單抗（Tepezza）由Horizon Therapeutics 研發(fā)，于2020 年1 月獲得FDA 批準上市，2023 年銷售額近18 億美元。Refinitiv分析預(yù)測2028 年這款產(chǎn)品銷售額將達到38.5億美元。

國內(nèi)尚無用于治療甲狀腺眼病的靶向藥物獲批；2024年5 月，信達生物宣布替妥尤單抗注射液的新藥上市申請（NDA）已獲中國CDE 受理，用于TED的治療。替妥尤單抗（研發(fā)代號：IBI311）同樣是一款I(lǐng)GF-1R抗體，也是中國首個申報上市的IGF-1R 抗體，III 期注冊臨床研究（RESTORE-1）顯示，第24 周時，接受IBI311 治療的受試者研究眼的PRR顯著優(yōu)于安慰劑組：分別為85.8%和3.8%，兩組差異為81.9%（P<0.0001）。此外，研究的關(guān)鍵次要研究終點等均順利達成，整體安全性良好，未發(fā)生嚴重不良事件。

參考資料

1、公司官網(wǎng)

2、華創(chuàng)證券、華源證券

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