他汀類藥物作為臨床上用于降血脂，預防心血管疾病的一線基礎用藥，卻仍然有不少朋友本該服用他汀類藥物，卻無法使用他汀。

這種他汀無法使用的情況分為多種，有一部分朋友是服用最低劑量的他汀仍然仍然無法耐受其導致的轉氨酶升高，肌肉痛等不良反應，而還有一部分朋友是發現服用他汀類藥物，血脂下降，包括低密度脂蛋白的下降，并沒有預期的那么理想，甚至是基本沒有降低。

對于堅持服用他汀，降脂效果不好的問題，有些朋友會歸咎于藥品質量問題，但實際上，除了藥品質量問題以外，在實際臨床中，的確會有患者服用他汀會出現降脂療效差的情況，醫學上將其稱作他汀類藥物耐藥，在所有他汀類藥物使用者中，發生這種情況的發生率在10%~15%左右。

近日正好又有一位讀者朋友在后臺留言，提到自己服用瑞舒伐他汀降脂效果不好，合用依折麥布雖然血脂達標了，但是轉氨酶出現了重度升高，單用依折麥布同樣也出現了肝功能異常不耐受，咨詢應該如何降脂的問題。

今天就結合這位朋友的問題，以及關于他汀類藥物耐藥的相關綜述文獻，來和大家聊一下，為何有些人吃他汀后，血脂控制不好的情況。

他汀耐藥的4個原因

關于堅持吃他汀降脂效果不好的問題，首先應該考慮的是用藥依從性的問題。這個依從性，一方面是沒有堅持用藥，吃吃停停，導致他汀降脂效果不好，另一方面是服用他汀期間，生活方式沒有改變，仍然堅持高脂高糖飲食，吸煙喝大酒等不健康生活方式，可能也會影響他汀類藥物的降脂效果。

但今天我們重點說的，是在確保他汀用藥依從性的情況下，出現他汀類藥物耐藥的情況，醫學上一般將這種情況定義為：服用耐受劑量的他汀，低密度脂蛋白膽固醇降幅小于15%。

在瑞舒伐他汀的臨床試驗Jupiter實驗中，接受20mg高劑量瑞舒伐他汀的患者，42.8%的患者低密度脂蛋白降幅超過50%，但仍然有10.8%的患者低密度脂蛋白沒有降低，甚至是出現了小幅的升高，而且這部分降脂無效的患者，其動脈硬化斑塊也出現了更大的進展，加大了心血管疾病風險。

在確保他汀類藥物用藥依從性的前提下，如果服用他汀后完全沒有降脂作用或降脂作用較弱，可以考慮以下4個方面的原因。

1. 家族性高膽固醇血癥

家族性高膽固醇血癥是由于低密度脂蛋白受體基因突變導致的一種遺傳學疾病，有這種問題的人群會表現為終生低密度脂蛋白膽固醇偏高，而且心血管疾病風險會顯著增加。

這種患者由于存在低密度脂蛋白受體突變，進而會影響他汀類藥物對于血脂的降低效果，導致他汀類藥物治療反應性較差。

家族性高膽固醇血癥的人群，往往伴隨重度升高的總膽固醇和低密度脂蛋白膽固醇，其中雜合子型患者低密度脂蛋白會比正常值高出2到3倍，而純合子型患者則可能會高出10倍之多！這種情況不但血脂升高幅度大，而且通常他汀類藥物的療效也較差。

家族性高膽固醇血癥通常會出現肌腱黃色瘤，角膜弓等癥狀，另外對于低密度脂蛋白膽固醇超過4.9mmol/L的人群，應該排查家族性高膽固醇血癥問題。

2. 脂蛋白a升高

脂蛋白a升高近年來引發了越來越多的關注，也已經被評估為一個獨立的心血管風險因素。脂蛋白a大于30mg/dL（75nmol/L）就會增加心血管風險。

脂蛋白a是一種低密度脂蛋白樣的顆粒，但這個指標受到飲食等生活方式干預的影響較小，他汀類藥物不但不能降低脂蛋白a，有時候還能導致脂蛋白a的輕微升高。

在計算低密度脂蛋白膽固醇水平時，脂蛋白a攜帶的膽固醇約占低密度脂蛋白膽固醇總量的6%，但有些患者中脂蛋白a中攜帶膽固醇比例會更大，因此，這種脂蛋白a的升高，也會導低密度脂蛋白膽固醇計算值偏大，導致他汀療效的相對降低。

因此，對于服用他汀降脂效果不好的朋友，更應該排查下是否存在脂蛋白a升高的問題，對于脂蛋白a升高，目前尚無針對性的藥物，對于存在這種情況的朋友，應將低密度脂蛋白膽固醇水平降得更低一些，可以考慮他汀聯合用藥，或使用其他強效降脂藥（如PCSK9抑制劑）的方式，來加強血脂控制。

3. 繼發性血脂異常

一些相關的慢性疾病是導致血脂異常的重要的重要風險因素，包括甲狀腺功能減退，腎病綜合征，膽汁淤積，慢性炎癥性疾病等，都會導致血脂升高，而且這種由于其他疾病帶來的血脂升高問題，如果不針對性進行對因治療，也會導致服用他汀后的反應性降低。

因此，對于服用他汀降脂效果不佳的朋友，還應該考慮相關慢性疾病影響血脂代謝，導致他汀療效不佳的可能性，另外一些藥物可能會引發這些慢性疾病，如胺碘酮會引發甲減的問題，還有些藥物會誘導他汀的代謝，例如卡馬西平，利福平等，也會在一定程度上影響他汀的藥效。

積極控制相關慢病，并合理使用與他汀藥效、代謝沒有沖突的藥物，也是減少他汀耐藥的重要方式和手段之一。

4. 基因變異影響藥物代謝吸收

很多時候服用他汀的降脂效果差，與個體差異有很大關系，說到底就是基因變異所導致的。基因變異會對他汀的吸收、代謝、轉運等多個過程造成影響，從而影響他汀類藥物降低血脂的藥效，甚至會導致他汀類藥物失效的問題。

目前已經發現有多組脂質代謝基因和藥物代謝基因可能會對他汀類藥物的藥效產生負面影響，降低他汀類藥物的降脂效率，對于這種情況的話，也只能通過換服其他類型的他汀或其他類型的降脂藥，來進一步加強血脂控制。

吃他汀和依折麥布，轉氨酶升高怎么辦？

說完他汀類藥物耐藥的具體原因，我們再來回到這位讀者朋友的問題。

這位朋友服用他汀療效不好，聯合依折麥布或單用依折麥布，都會導致肝功能的異常，確實是比較麻煩的事兒。

服用他汀效果不好，去掉他汀，單用依折麥布，一般情況下，不會影響患者的肝功能，但這位朋友單用依折麥布仍然出現了肝功能指標異常的問題。個人認為首先應該排查肝臟本身是否有相關疾病問題，包括我們前述的膽汁淤積問題，是否是導致繼發性血脂升高，他汀用藥效果不佳的原因呢？這一點是值得優先考慮和排查的。

如果服用他汀、依折麥布都不耐受，而確實有需要進行降脂藥物治療，嚴格控制血脂，那么PCSK9抑制劑類藥物就是目前在國內可選的藥物之一，這類藥物目前國內已經有7款產品獲批，也有3款已被納入醫保，如果他汀耐藥，依折麥布也不耐受，應該考慮使用PCSK9抑制劑來降脂。

如果這位朋友沒有檢查過脂蛋白a檢查，可以去檢查一次，了解下自己的脂蛋白a情況，這個指標正常還是升高，有助于我們更合理的設置血脂控制的目標值，如果存在脂蛋白a升高的問題，建議可以將低密度脂蛋白控制在更嚴格的范圍內，例如1.4mmol/L以內，可以進一步降低心血管風險。

最后需要聲明的是，上述分析和評估，是給予個人對于所了解信息的一點參考意見，本文不可作為調整用藥的依據。具體的用藥方案調整以及疾病原因排查，還需要結合具體情況請專業人士評估后確定。

今天這篇文章有點長，希望對大家了解他汀類藥物耐藥能夠有所幫助，也歡迎大家積極轉發分享，讓更多人看到更靠譜的健康科普知識。

參考文獻：

Sun L, Wolska A, Amar M, Zubirán R, Remaley AT. Approach to the Patient With a Suboptimal Statin Response: Causes and Algorithm for Clinical Management. J Clin Endocrinol Metab. 2023 Aug 18;108(9):2424-2434.