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今日，信達(dá)生物與復(fù)融生物共同宣布，雙方達(dá)成一項(xiàng)臨床研究和供藥合作協(xié)議，共同探索信迪利單抗和FL115聯(lián)用在晚期實(shí)體瘤患者中的潛力。根據(jù)協(xié)議條款，信達(dá)生物將免費(fèi)提供聯(lián)合試驗(yàn)使用的信迪利單抗注射液，復(fù)融生物將在中國開展臨床I/II期研究，評估信迪利單抗注射液聯(lián)合FL115在中國腫瘤患者中的安全性、耐受性和初步療效。

信迪利單抗是一款PD-1抑制劑，目前已獲批用于肺癌、肝癌、胃癌、食管癌等領(lǐng)域；FL115新一代長效化IL-15/IL-15Rα單體Fc融合蛋白，對NK細(xì)胞和T細(xì)胞具有激活作用 ，與PD-1聯(lián)合用藥有望提高患者的治療效果。

關(guān)于信迪利單抗

信迪利單抗（商品名：達(dá)伯舒?）是信達(dá)生物和禮來制藥共同合作研發(fā)的PD-1抑制劑。作為一種人類免疫球蛋白G4（IgG4）單克隆抗體，該藥物能特異性結(jié)合T細(xì)胞表面的PD-1分子，從而阻斷導(dǎo)致腫瘤免疫耐受的 PD-1/程序性死亡受體配體1（PD-L1）通路，重新啟動淋巴細(xì)胞的抗腫瘤活性，從而達(dá)到治療腫瘤的目的。

該藥物已在中國獲批并納入新版國家醫(yī)保目錄七項(xiàng)適應(yīng)癥，具體包括非鱗狀NSCLC、鱗狀NSCLC、EGFR 突變非鱗狀NSCLC、肝癌、胃癌、食管癌、典型霍奇金淋巴瘤。具體來看：

• 該藥物1L 非鱗肺癌數(shù)據(jù)亮眼；ORIENT-11 試驗(yàn)顯示，在397 名既往未經(jīng)治療的局晚期或轉(zhuǎn)移性驅(qū)動基因陰性非鱗NSCLC 患者中，培美曲塞+鉑類聯(lián)合信迪利單抗組的PFS、ORR 分別達(dá)到8.9m、51.9%，顯著高于化療組的為5.0m、29.8%，在培美曲塞和鉑類化療中加入信迪利單抗可顯著延長PFS。同時(shí)安全性可控，信迪利單抗組與化療組3 級及以上不良反應(yīng)的發(fā)生率分別為61.7%及58.8%。

• 信迪利單抗也是國內(nèi)第三家獲批1L 肺鱗癌免疫療法：在信迪利單抗聯(lián)合吉西他濱和鉑類對比化療一線治療晚期鱗狀NSCLC 的ORIENT-12 研究中，顯示信迪利單抗聯(lián)合吉西他濱和鉑類可顯著延長PFS（5.5m vs 4.9m，HR=0.532），OS數(shù)據(jù)尚不成熟，但信迪利單抗組已表現(xiàn)出獲益趨勢（HR=0.567）。

• 此外，信迪利單抗聯(lián)合化療2L 治療EGFRm 非鱗肺癌獲批；Ⅲ期ORIENT-31 期中分析結(jié)果已發(fā)表于《柳葉刀·呼吸病學(xué)》，試驗(yàn)顯示，信迪利單抗+貝伐珠單抗聯(lián)合化療組、信迪利單抗聯(lián)合化療組、化療組的mPFS 分別為7.2 個(gè)月、5.5 個(gè)月和4.3 個(gè)月，獲得顯著PFS 延長。3 級以上治療相關(guān)不良事件發(fā)生率分別為56%、41%及49%。

• 在信迪利單抗聯(lián)合貝伐珠單抗一線治療肝細(xì)胞癌的患者中；Ⅲ期ORIENT-32臨床結(jié)果顯示，信迪利單抗聯(lián)合貝伐珠單抗生物類似藥組的mPFS 與mOS 均顯著長于索拉非尼組：mPFS 分別為4.6 個(gè)月與2.8 個(gè)月；mOS 試驗(yàn)組尚未達(dá)到，對照組為10.4 個(gè)月。

• 晚期胃癌一線治療的Ⅲ期臨床研究ORIENT-16 中：對比信迪利單抗或安慰劑聯(lián)合XELOX 化療，結(jié)果顯示PDL1CPS≥5 的患者中，聯(lián)合信迪利單抗顯著延長PFS（7.7 個(gè)月vs 5.8 個(gè)月）和OS（18.4 個(gè)月vs 12.9 個(gè)月），ORR從59.6%提高至72.8%，在全人群中的PFS 與OS也得到受益。

• 信迪利單抗聯(lián)合紫杉醇和順鉑治療食管鱗癌的Ⅲ期臨床數(shù)據(jù)顯示：CPS≥10 患者的mOS 與mPFS 分別達(dá)到17.2 個(gè)月與8.3 個(gè)月，對比化療顯著延長了患者總生存期。

• 信迪利單抗用于治療復(fù)發(fā)難治性cHL 患者的Ⅱ期臨床數(shù)據(jù)顯示：ORR達(dá)到80.4%，三級以上治療相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生率為18%。

關(guān)于FL115

FL115是全球唯一一款長效單鏈設(shè)計(jì)的IL-15腫瘤免疫激動劑，在分子設(shè)計(jì)上，復(fù)融生物首創(chuàng)性地利用Fc單體延長IL-15的半衰期，單鏈設(shè)計(jì)在保持藥物有效性不變的情況下，有效避免了細(xì)胞因子的毒性問題（細(xì)胞因子風(fēng)暴、Fc效應(yīng)功能等），這使得FL115的給藥劑量達(dá)到史無前例的水平，展現(xiàn)出良好的安全性，突破細(xì)胞因子療法的安全性顧慮。且具有分子量小、實(shí)體瘤穿透能力強(qiáng)、生產(chǎn)工藝簡單穩(wěn)健等多重優(yōu)勢，展現(xiàn)出了極佳的成藥性（抗體類似的產(chǎn)量和低免疫原性）。目前已在中美開展3項(xiàng)臨床I期研究。

一項(xiàng)臨床2b期試驗(yàn)QUILT3.055結(jié)果顯示，IL-15聯(lián)合PD-1抑制劑治療PD-1/L1治療失敗的二線及以上的NSCLC，中位總生存(mOS)為14.1m，此外，不論P(yáng)D-L1表達(dá)情況，NSCLC患者均能從中獲益。研究結(jié)果提示IL-15通過與PD-1/L1抑制劑聯(lián)用通過激活 NK 和 T 細(xì)胞來挽救 CPI 活性發(fā)揮全新作用機(jī)制， 18 個(gè)月和 21 個(gè)月OS率分別為 33% 和 30%， 超過目前治療標(biāo)準(zhǔn)。

關(guān)于IL-15

IL-15是一種多效細(xì)胞因子，最初被認(rèn)為是T細(xì)胞生長因子，主要由單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞產(chǎn)生，其mRNA在人體中的多種細(xì)胞和組織均有表達(dá)，如心、肺、腎、肌肉以及胎盤等。IL-15具有多種生物學(xué)功能，如免疫調(diào)節(jié)，參與調(diào)節(jié)NK細(xì)胞、記憶性CD8+T細(xì)胞、NKT細(xì)胞等多種免疫細(xì)胞的存活、增殖與功能。在抗腫瘤上，IL-15主要是通過促進(jìn)CD8+T細(xì)胞和NK細(xì)胞的增殖及活化；研究發(fā)現(xiàn)，在多種實(shí)驗(yàn)動物腫瘤模型中，利用IL-15治療均可以促進(jìn)腫瘤的消退，減少腫瘤的轉(zhuǎn)移，提高存活率。

據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，目前全球僅批準(zhǔn)一款I(lǐng)L-15靶向藥，即Anktiva（nogapendekin alfa inbakicept）；2024年4月，F(xiàn)DA批準(zhǔn)的Anktiva聯(lián)合卡介苗（BCG），用于治療對BCG無應(yīng)答且伴有原位癌（CIS）的非肌層浸潤性膀胱癌（NMIBC）成年患者。除此以外，大多IL-15靶向藥處于早期臨床。

部分處于臨床以上階段的IL-15藥物

關(guān)于PD-(L)1抑制劑聯(lián)用的臨床探索

以O(shè)pdivo和Keytruda為代表的PD-(L)1藥物打開了腫瘤免疫治療（IO）的新天地，讓肺癌、腎癌、黑色素瘤等癌癥患者得到顯著的生存獲益，并已經(jīng)成為腫瘤治療的基石藥物。

2023年，全球PD-(L)1市場規(guī)模達(dá)到520億美元，其中Keytruda的凈銷售額250億美元，登頂全球藥品銷售榜單第一名。根據(jù)IQVIA，預(yù)計(jì)至2028年，全球PD-(L)1市場規(guī)模有望超過900億美元，占全球腫瘤藥物市場比例為22.0%。

目前，頭部企業(yè)圍繞PD-(L)1進(jìn)行腫瘤管線生命周期管理策略分為以下3類：

• PD-(L)1的新機(jī)制聯(lián)用升級：PD-(L)1聯(lián)合ADC、腫瘤疫苗已經(jīng)進(jìn)入國際III期，TCE雙抗、溶瘤病毒等新藥物機(jī)制尚處于探索階段；

• PD-(L)1升級：1）優(yōu)勢PD-(L)1品牌布局單抗聯(lián)用的復(fù)方制劑延長專利期、鞏固優(yōu)勢；2）基于PD-(L)1的雙抗可能為后來者提供彎道超車的機(jī)會；

• 可及性升級：皮下劑型延長專利期+布局早期癌癥拓展可及人群，通過早期癌癥、單藥、聯(lián)用口服藥促進(jìn)處方轉(zhuǎn)化。

參考資料

1、各公司官網(wǎng)

2、CPHI制藥在線

3、長江證券、海通國際

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