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肺癌重磅研究回顧

作者 | 醫(yī)學(xué)界報道組

2024年來到了尾聲，過去一年，肺癌領(lǐng)域收獲頗豐、捷報頻傳。12月27日下午14:30-18:00，由廣東省人民醫(yī)院、廣東省肺癌研究所吳一龍教授精心籌備，一年一度肺癌年終大盤點如期而至。大會上，吳一龍教授分享了2024年肺癌大事件，干貨滿滿、條理清晰。

回顧2023年的年度盤點，吳一龍教授提出了三類最值得記住的大事件：

1、圍術(shù)期系列研究：ALINA、ADAURA、KEYNOTE 671、Neotorch、CheckMate-816三年生存率

2、聯(lián)合治療系列研究：FLAURA2、MARIPOSA

3、以病人為中心的臨床研究

2024年，最值得記住的肺癌大事件又有哪些？下文揭曉。

NEJM、JAMA共發(fā)布五篇中國學(xué)者肺癌研究，學(xué)術(shù)碩果累累

2024年，《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》（NEJM）共發(fā)布了6篇肺癌領(lǐng)域臨床研究，其中中國學(xué)者就占了3篇，包括程穎教授牽頭的ADRIATIC研究、陸舜教授牽頭的LAURA研究和吳一龍教授牽頭的ALINA研究。而在JAMA和Lancet上，共發(fā)布了5篇肺癌領(lǐng)域臨床研究，中國學(xué)者占據(jù)2篇，包括陸舜教授牽頭的Neotorch研究和張力教授牽頭的HARMONi-A研究。

在中國國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）新藥獲批中，主要集中在EGFR、ALK、ROS1、MET、KRAS等靶向治療藥物，表示著今年中國肺癌靶向治療迎來了更豐富的臨床用藥選擇。其中包含獲批速度快于FDA的藥物，如恩沙替尼等。

一、四大改變臨床實踐的研究

吳一龍教授提出，2024年四大肺癌研究為：

①填補臨床診療空白的LAURA研究和ADRIATIC研究；

②做到“BEST”，實現(xiàn)肺癌慢病化的CROWN研究；

③做到“BETTER”，有望重塑肺癌治療版圖的HARMONi-2研究。

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LAURA：締造III期不可切EGFR突變肺癌治療新模式

LAURA研究是全球首個評估在不可切除III期EGFR敏感突變（Ex19del/L858R）陽性NSCLC患者，接受同步或序貫CRT后使用奧希替尼鞏固治療的國際多中心、隨機對照、雙盲、臨床III期關(guān)鍵研究。LAURA研究結(jié)果先后在美國臨床腫瘤學(xué)會（ASCO）大會、世界肺癌大會（WCLC）、歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會（ESMO）大會和歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會亞洲大會（ESMO Asia）亮相，以優(yōu)越的數(shù)據(jù)改變了III期不可切EGFR突變非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）的治療格局。結(jié)果顯示，奧希替尼組和安慰劑組經(jīng)盲態(tài)獨立中心評估（BICR）評估的中位無進(jìn)展生存期（PFS）分別為39.1個月 vs 5.6個月（P < 0.001），HR 為 0.16。

基于HR值和明顯分開的PFS曲線，肺癌學(xué)者對該研究給予高度的評價——“immediately practice changing”。該研究的成功也帶來一些思考。

思考一：多大比例患者“無緣享受”這種治療模式？

吳一龍教授提出，該研究中部分患者在同步放化療期間就出現(xiàn)了疾病進(jìn)展，無法接受后續(xù)奧希替尼的鞏固治療。這部分患者有多少？如何為他們制定治療選擇？

思考二：奧希替尼用藥持續(xù)時間是否需要調(diào)整？

LAURA研究中，奧希替尼用藥時間為直到疾病進(jìn)展，在III期不可切NSCLC追求治愈目標(biāo)的理念下，是否可以縮短或調(diào)整用藥時長？

除了LAURA研究，國內(nèi)學(xué)者開展的POLESTAR研究，探索阿美替尼在該類人群中的療效與安全性，并取得了顯著性的PFS獲益。

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ADRIATIC：建立不可切除局限期小細(xì)胞肺癌免疫治療新模式

ADRIATIC研究是一項國際多中心、隨機雙盲的Ⅲ期臨床試驗，旨在評估同步放化療后未出現(xiàn)疾病進(jìn)展的小細(xì)胞肺癌（SCLC）患者接受度伐利尤單抗聯(lián)合或不聯(lián)合tremelimumab鞏固治療的療效和安全性，并采取了“大膽”地采取了雙終點設(shè)計。度伐利尤單抗組的中位總生存（OS）較安慰劑組延長了近兩年（55.9個月vs 33.4個月），死亡風(fēng)險降低了27%（HR=0.73，P=0.01）；度伐利尤單抗組的中位PFS較安慰劑組延長7.4個月（16.6個月 vs 9.2個月；HR=0.76，P=0.02）。

思考一：多大比例的患者能接受免疫鞏固治療？

與LAURA研究相似，部分局限期SCLC患者在放化療期間出現(xiàn)疾病進(jìn)展，則無法接受免疫治療。

思考二：打破30年來局限期SCLC治療僵局，外科手術(shù)聯(lián)合免疫治療的探索有待揭曉

這是免疫治療首次在局限期SCLC取得成功的III期臨床研究，也是該類人群30年來的重大突破。在免疫治療時代，可切除SCLC能否通過手術(shù)與免疫治療相聯(lián)合進(jìn)行療效提升？值得進(jìn)一步探索。

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CROWN：中位PFS超過5年，晚期NSCLC步入慢病化時代

CROWN研究納入了既往未接受過治療的IIIb/IV期ALK陽性NSCLC患者，以1∶1的比例隨機接受洛拉替尼或克唑替尼治療。2024 ASCO大會公布的結(jié)果更新顯示，洛拉替尼組和克唑替尼組的中位PFS為未達(dá)到（NR）和9.1個月（HR=0.19；95% CI: 0.13~0.27），5年P(guān)FS率分別為60%和8%。洛拉替尼一線治療的5年P(guān)FS率達(dá)到60%，成為晚期肺癌慢病化的典范。吳一龍教授提到，“一個藥就能讓晚期肺癌病人活過五年，代表著肺癌成為慢性病已經(jīng)是個事實。”

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HARMONi-2：或?qū)㈩嵏惨訮D-1單抗為基礎(chǔ)的肺癌治療格局，掀起硝煙彌漫的“王座爭霸戰(zhàn)”

HARMONi-2研究是一項前瞻性、隨機雙盲、陽性藥平行對照、全國多中心的關(guān)鍵性Ⅲ期臨床研究，納入初治PD-L1陽性的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者接受PD-1/VEGF雙抗依沃西單抗或帕博利珠單抗治療。依沃西單抗和帕博利珠單抗治療PD-L1陽性晚期NSCLC的中位PFS分別為11.14個月vs. 5.82個月（HR=0.51，P＜0.0001）。

吳一龍教授表示，“HARMONi-2中，對照組采用的是目前免疫治療方案中的基石——帕博利珠單抗，但是PD-L1表達(dá)1%-49%人群的對照組未使用現(xiàn)有的免疫+化療方案。不過目前已經(jīng)有針對PD-L1高表達(dá)（≥50%）的全球III期研究正在開展，一旦得到陽性結(jié)果，將會改變目前以PD-1單抗為基礎(chǔ)的NSCLC治療基礎(chǔ)，重塑未來肺癌治療格局。”

“王座爭霸戰(zhàn)”不止HARMONi-2，目前戰(zhàn)場硝煙彌漫，還有多種雙抗等新藥在進(jìn)行與PD-1單抗的頭對頭研究，期待這些研究數(shù)據(jù)的公布。

二、值得關(guān)注的研究

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HER2：小分子TKI初露鋒芒，有望打破ADC“一枝獨秀”局面

目前抗體藥物偶聯(lián)物（ADC）藥物已經(jīng)在中國獲批上市用于HER2陽性晚期NSCLC患者，除了ADC，一些TKI類藥物也在HER2陽性NSCLC中取得了令人滿意的初步研究成果。1a/1b期研究結(jié)果顯示，Zongertinib治療HER2突變晚期NSCLC的客觀緩解率（ORR）達(dá)到71%，6個月PFS率為69%，藥物安全性良好。該研究結(jié)果打破ADC在HER2陽性肺癌中“一枝獨秀”的局面。另外，也期待TKI在HER2過表達(dá)中能有進(jìn)一步的探索。

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cMET擴增：打造EGFR-TKI耐藥的精準(zhǔn)治療模式；往一線邁進(jìn)

MET擴增是EGFR靶向治療耐藥的常見機制之一，因此MET-TKI聯(lián)合EGFR-TKI在EGFR靶向治療耐藥患者的治療探索成為研究熱點。INSIGHT2研究顯示，tepotinib聯(lián)合奧希替尼治療奧希替尼耐藥合并MET擴增的晚期NSCLC患者，ORR達(dá)到50%，中位PFS達(dá)到5.6個月，中位OS達(dá)到17.8個月。

作為下一步，SAFFRON和SACHI兩項III期研究的公布（分別在2026年和2025年），有望為EGFR-TKI治療耐藥的患者帶來確切的精準(zhǔn)治療選擇。

另外，EGFR突變合并MET異常的一線治療也正在進(jìn)行探索中，F(xiàn)LOWERS II期研究結(jié)果顯示，奧希替尼聯(lián)合賽沃替尼治療的確認(rèn)ORR為90.5%，中位PFS為19.6個月。因此，SANOVO III期研究結(jié)果值得期待。此外，雙抗類藥物的進(jìn)展同樣值得關(guān)注。

在MET原發(fā)性擴增方面，伯瑞替尼的適應(yīng)證申請已經(jīng)獲得NMPA授予優(yōu)先審評，有望在2025年獲批。總之，MET靶向治療在2025年即將迎來一波新的熱潮，形成“神仙打架”的壯觀一幕。

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NSCLC圍術(shù)期之爭

在去年的基礎(chǔ)上，2024年新增了BR.31研究結(jié)果。然而，該大樣本研究結(jié)果以失敗告終，令人惋惜。結(jié)合現(xiàn)有的研究結(jié)果來看，輔助免疫治療似乎不如新輔助或圍術(shù)期免疫治療。

今年WCLC大會公布了CheckMate-816和CheckMate-77T的個人病例數(shù)據(jù)（IPD）分析，結(jié)果顯示，在病理完全緩解（pCR）患者中，圍術(shù)期免疫治療的無事件生存期（EFS）優(yōu)于單純的新輔助免疫+化療（HR 0.61）。然而，兩者研究的隨訪時間明顯不同，可能對結(jié)果有影響，還需要等待進(jìn)一步的隨訪數(shù)據(jù)更新來進(jìn)行對比。不過，這也提示我們，似乎并非所有患者都需要進(jìn)行輔助治療，未來需要對輔助治療獲益患者進(jìn)行篩選。

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少見靶點新突破：KRAS、ROS1新藥云集

在KRAS方面，氟澤雷塞于2024年8月在中國獲批用于KRAS G12C突變晚期NSCLC的二線治療。II期臨床研究結(jié)果顯示，ORR為49.1%，中位PFS為9.7個月。11月，格索雷塞也在中國獲批，該藥研究結(jié)果顯示，ORR為52%，中位PFS為9.1個月。

縱觀KRAS靶向藥研發(fā)史，各個藥物的ORR總體相似，因此如何提升KRAS突變?nèi)巳旱寞熜В鈴膯嗡幹委熖剿魉坪蹼y以突破。未來，KRAS抑制劑的聯(lián)合才是新趨勢，目前在探索的聯(lián)合方向包括免疫、化療、EGFR單抗等。

在ROS1方面，瑞普替尼在臨床研究中用于TKI初治人群的ORR達(dá)到79%，中位PFS達(dá)到35.7個月，顱內(nèi)ORR為89%。此外，他雷替尼用于TKI初治人群的ORR高達(dá)91%，中位PFS達(dá)到45.6個月，顱內(nèi)ORR為88%。

三、突破性概念

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重新定義III期NSCLC

III期NSCLC處于“可切除”和“不可切除”之間，如何盡可能讓患者獲得手術(shù)根治，從而改善長期預(yù)后，是研究學(xué)者的目標(biāo)。吳一龍教授牽頭開展的TRAILBLAZER研究（“開拓者”研究）結(jié)果今年在《Cancer Cell》雜志上發(fā)表。該研究探索了免疫誘導(dǎo)治療在III期不可切除NSCLC患者中的療效和安全性，結(jié)果顯示，III期不可切除NSCLC患者接受免疫治療為基礎(chǔ)的誘導(dǎo)治療方案后，其中25%患者轉(zhuǎn)化為可手術(shù)。這些患者接受手術(shù)治療后可能達(dá)到根治，顯示出優(yōu)于放化療后免疫鞏固治療模式的優(yōu)勢。

該研究為III期不可切除NSCLC提供了新的治療模式，有望打破“放化療+免疫鞏固治療”的現(xiàn)有治療概念。

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適應(yīng)性治療

英文稱為“adaptive treatment”。今年3月的“第21屆中國肺癌高峰論壇”以“適應(yīng)性治療”為核心議題進(jìn)行了深入的討論，并發(fā)布了《非小細(xì)胞肺癌適應(yīng)性治療中國專家共識》。緊隨著，美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）也提出根據(jù)微小殘留病灶（MRD）結(jié)果來為患者進(jìn)行升階或降階治療。

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藥物假期

“適應(yīng)性治療”的典型例子，體現(xiàn)在“藥物假期”的實踐。

四、新的治療手段

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ADC

目前，ADC在肺癌領(lǐng)域的探索可謂百花齊放，涉及HER2、TROP2、CEACAM5、HER3、MET等靶點，研究方向從后線在往一線進(jìn)行探索。另外，ADC聯(lián)合化療、免疫治療的療效與安全性問題也是關(guān)注熱點。

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雙抗類藥物

中國雙抗類藥物的研發(fā)無疑走在全世界的前端，靶點包括PD-L1xTGF-β、PD-1xCTLA-4、PD-1xTIGIT等。結(jié)合雙抗類藥物的現(xiàn)有數(shù)據(jù)，在肺癌領(lǐng)域的探索似乎有著比ADC更好的前景，也有望讓肺癌治療格局進(jìn)行“洗牌”。

肺癌診療格局總覽和發(fā)展趨勢

吳一龍教授用幾張圖總結(jié)了NSCLC的治療策略，以及國內(nèi)外驅(qū)動基因陽性NSCLC治療模式。

最后，再來揭曉哪些是2024年最值得記住的肺癌大事件。

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責(zé)任編輯：Sheep

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