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過去十年，以免疫檢查點抑制劑（ICB）、嵌合抗原受體T細胞（CAR-T細胞）等為代表的癌癥免疫療法，掀起了癌癥治療的革命性變化。這些免疫療法旨在調動機體的免疫細胞，加強它們對癌細胞的識別與消除。然而在臨床上，很多患者對免疫療法并不敏感，或是缺乏持久的免疫反應從而導致復發。

在探索如何拓寬免疫療法的過程中，科學家們逐漸意識到，除了腫瘤微環境的局部免疫反應外，全身免疫反應的激活對于免疫治療的長期結果至關重要，但大多數患者尚未實現全身免疫反應的結果。

在新近發表于《細胞》子刊Cancer Cell的一項新研究中，新加坡科學技術研究局（A*STAR）新加坡基因組研究院（GIS）于強教授領銜的團隊確定了一個調節CD8 T細胞分化的關鍵因子P4HA1（脯氨酰4-羥化酶1）。他們的研究表明，靶向P4HA1有望實現顯著且持久的全身抗癌免疫，提升當前免疫療法在實體瘤中的作用。

研究團隊首先以CAR-T細胞為模型探索了腫瘤特異性CD8 T細胞在缺氧腫瘤微環境中的分化和耗竭。于強教授指出，CAR-T在實體瘤臨床試驗中展現出有限的療效，具體原因及解決方案依然有待闡明，但在先前的工作中，團隊注意到缺氧是實體瘤的一個共性。新研究通過轉錄組學分析發現，T細胞經過抗原刺激后，P4HA1的表達快速上調，而缺氧又導致P4HA1在T細胞中進一步過度表達，是CAR-T細胞體內耗竭的一個重要原因。相比于IDH2等其他與T細胞有關的代謝調節因子，P4HA1在T細胞中的表達水平在腫瘤微環境中顯著上調，因此靶向P4HA1將展示出更好的腫瘤特異性。

對代謝途徑的進一步生化分析顯示，CD8 T細胞激活后，P4HA1是線粒體中的主要脯氨酰羥化酶，這一蛋白在線粒體中的大量積累會改變α-酮戊二酸和琥珀酸的代謝，破壞三羧酸循環，進而導致線粒體功能障礙和T細胞耗竭，同時抑制T細胞的干性。

隨后，研究團隊篩選了抑制P4HA1作用的小分子化合物，并在多種小鼠腫瘤模型上驗證了靶向P4HA1的效果。結果顯示，靶向抑制P4HA1不僅可減少CAR-T細胞的體內耗竭，而且能重編程內源性T細胞，增強其體內持久性。而P4HA1抑制劑與PD-1阻斷劑聯合，能有效誘導持久性T細胞免疫記憶，將術后復發從100%顯著降低至17%。

▲研究示意圖（圖片來源：參考資料[1]）

“進一步開發有效的P4HA1抑制劑對免疫檢查點抑制劑耐藥的實體瘤有現實意義，”于強教授表示，“根據這些發現，我們團隊正在開發基于靶向P4HA1的T細胞專利技術平臺，用以提升CAR-T及其他基于T細胞的療法針對實體瘤的潛力。”

值得一提的是，這項研究還發現，在癌癥進展和復發過程中，P4HA1在血液CD8 T細胞中的水平會顯著升高，與患者對免疫治療的反應存在關聯。這意味著，P4HA1不僅可作為增強免疫療法抗癌能力的潛在靶點，也可用作監測腫瘤復發和免疫治療效果的生物標志物。

于強教授指出，P4HA1作為一個新發現的T細胞內在調節因子，也可能被其它抗原激活而過度表達，并導致T細胞功能失活，因此P4HA1在自身免疫疾病、衰老中可能存在的免疫調節作用及靶向治療意義也值得后續進一步研究。

參考資料：

[1] Shijun Ma et al., Targeting P4HA1 promotes CD8+ T cell progenitor expansion toward immune memory and systemic anti-tumor immunity, Cancer Cell (2024), https://doi.org/10.1016/j.ccell.2024.12.001

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