▎藥明康德內(nèi)容團(tuán)隊(duì)編輯

過去十年，以免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICB）、嵌合抗原受體T細(xì)胞（CAR-T細(xì)胞）等為代表的癌癥免疫療法，掀起了癌癥治療的革命性變化。這些免疫療法旨在調(diào)動機(jī)體的免疫細(xì)胞，加強(qiáng)它們對癌細(xì)胞的識別與消除。然而在臨床上，很多患者對免疫療法并不敏感，或是缺乏持久的免疫反應(yīng)從而導(dǎo)致復(fù)發(fā)。

在探索如何拓寬免疫療法的過程中，科學(xué)家們逐漸意識到，除了腫瘤微環(huán)境的局部免疫反應(yīng)外，全身免疫反應(yīng)的激活對于免疫治療的長期結(jié)果至關(guān)重要，但大多數(shù)患者尚未實(shí)現(xiàn)全身免疫反應(yīng)的結(jié)果。

在新近發(fā)表于《細(xì)胞》子刊Cancer Cell的一項(xiàng)新研究中，新加坡科學(xué)技術(shù)研究局（A*STAR）新加坡基因組研究院（GIS）于強(qiáng)教授領(lǐng)銜的團(tuán)隊(duì)確定了一個調(diào)節(jié)CD8 T細(xì)胞分化的關(guān)鍵因子P4HA1（脯氨酰4-羥化酶1）。他們的研究表明，靶向P4HA1有望實(shí)現(xiàn)顯著且持久的全身抗癌免疫，提升當(dāng)前免疫療法在實(shí)體瘤中的作用。

研究團(tuán)隊(duì)首先以CAR-T細(xì)胞為模型探索了腫瘤特異性CD8 T細(xì)胞在缺氧腫瘤微環(huán)境中的分化和耗竭。于強(qiáng)教授指出，CAR-T在實(shí)體瘤臨床試驗(yàn)中展現(xiàn)出有限的療效，具體原因及解決方案依然有待闡明，但在先前的工作中，團(tuán)隊(duì)注意到缺氧是實(shí)體瘤的一個共性。新研究通過轉(zhuǎn)錄組學(xué)分析發(fā)現(xiàn)，T細(xì)胞經(jīng)過抗原刺激后，P4HA1的表達(dá)快速上調(diào)，而缺氧又導(dǎo)致P4HA1在T細(xì)胞中進(jìn)一步過度表達(dá)，是CAR-T細(xì)胞體內(nèi)耗竭的一個重要原因。相比于IDH2等其他與T細(xì)胞有關(guān)的代謝調(diào)節(jié)因子，P4HA1在T細(xì)胞中的表達(dá)水平在腫瘤微環(huán)境中顯著上調(diào)，因此靶向P4HA1將展示出更好的腫瘤特異性。

對代謝途徑的進(jìn)一步生化分析顯示，CD8 T細(xì)胞激活后，P4HA1是線粒體中的主要脯氨酰羥化酶，這一蛋白在線粒體中的大量積累會改變α-酮戊二酸和琥珀酸的代謝，破壞三羧酸循環(huán)，進(jìn)而導(dǎo)致線粒體功能障礙和T細(xì)胞耗竭，同時抑制T細(xì)胞的干性。

隨后，研究團(tuán)隊(duì)篩選了抑制P4HA1作用的小分子化合物，并在多種小鼠腫瘤模型上驗(yàn)證了靶向P4HA1的效果。結(jié)果顯示，靶向抑制P4HA1不僅可減少CAR-T細(xì)胞的體內(nèi)耗竭，而且能重編程內(nèi)源性T細(xì)胞，增強(qiáng)其體內(nèi)持久性。而P4HA1抑制劑與PD-1阻斷劑聯(lián)合，能有效誘導(dǎo)持久性T細(xì)胞免疫記憶，將術(shù)后復(fù)發(fā)從100%顯著降低至17%。

▲研究示意圖（圖片來源：參考資料[1]）

“進(jìn)一步開發(fā)有效的P4HA1抑制劑對免疫檢查點(diǎn)抑制劑耐藥的實(shí)體瘤有現(xiàn)實(shí)意義，”于強(qiáng)教授表示，“根據(jù)這些發(fā)現(xiàn)，我們團(tuán)隊(duì)正在開發(fā)基于靶向P4HA1的T細(xì)胞專利技術(shù)平臺，用以提升CAR-T及其他基于T細(xì)胞的療法針對實(shí)體瘤的潛力?！?/p>

值得一提的是，這項(xiàng)研究還發(fā)現(xiàn)，在癌癥進(jìn)展和復(fù)發(fā)過程中，P4HA1在血液CD8 T細(xì)胞中的水平會顯著升高，與患者對免疫治療的反應(yīng)存在關(guān)聯(lián)。這意味著，P4HA1不僅可作為增強(qiáng)免疫療法抗癌能力的潛在靶點(diǎn)，也可用作監(jiān)測腫瘤復(fù)發(fā)和免疫治療效果的生物標(biāo)志物。

于強(qiáng)教授指出，P4HA1作為一個新發(fā)現(xiàn)的T細(xì)胞內(nèi)在調(diào)節(jié)因子，也可能被其它抗原激活而過度表達(dá)，并導(dǎo)致T細(xì)胞功能失活，因此P4HA1在自身免疫疾病、衰老中可能存在的免疫調(diào)節(jié)作用及靶向治療意義也值得后續(xù)進(jìn)一步研究。

參考資料：

[1] Shijun Ma et al., Targeting P4HA1 promotes CD8+ T cell progenitor expansion toward immune memory and systemic anti-tumor immunity, Cancer Cell (2024), https://doi.org/10.1016/j.ccell.2024.12.001

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