撰文丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

T 細胞受體（TCR）充當適應性免疫的哨兵，使 T 細胞能夠通過識別細胞表面主要組織相容性復合體（MHC）分子呈遞的短肽來監測威脅。這些肽-MHC（pMHC）復合物使 T 細胞能夠識別攜帶異常蛋白質的癌細胞。

利用 TCR 進行癌癥免疫治療的傳統方法包括從患者體內分離 T 細胞，要么是直接獲取腫瘤浸潤淋巴細胞（TIL），要么是從初始 T 細胞庫中擴增針對特定抗原表位的 T 細胞。然而，這一過程在技術上具有挑戰性且十分費力，而且天然存在的 TCR 通常對腫瘤抗原的親和力欠佳。

2025 年 7 月 24 日，國際頂尖學術期刊Science“背靠背”發表了三篇研究論文，這些研究使用生成式人工智能（generative AI）設計了能夠與 pMHC 高特異性結合的“人工 TCR”，從而克服了天然 TCR 的局限性，能夠更精準地針對腫瘤抗原進行靶向治療。

這三項研究分別來自華盛頓大學David Baker/劉炳旭團隊、丹麥技術大學Timothy P.Jenkins/SineReker Hadrup團隊，以及斯坦福大學K. Christopher Garcia團隊。

我們的免疫系統會不斷在體內搜尋疾病存在的細微跡象。大多數細胞表面的天然蛋白質系統稱為主要組織相容性復合體（MHC，人類的 MHC 稱為 HLA），I 類主要組織相容性復合體（MHC-I），負責呈遞來源于細胞內蛋白質的肽段，通過T 細胞受體（TCR）識別 MHC-I 分子展示的肽段（pMHC-I 復合物），免疫系統能夠檢測并摧毀因感染或突變而表達疾病相關蛋白的細胞，從而實現免疫監視。

然而，有些疾病標志物無法引發強烈的免疫反應，這使得某些疾病能夠在體內持續存在。

為了幫助克服這一難題，David Baker/劉炳旭團隊開發出了首個完全基于計算的方法，以增強免疫系統精準識別并摧毀攜帶更難察覺的疾病標志物的細胞的能力。

從頭設計并生成能夠特異性識別目標 pMHC-I 復合物的蛋白，具有重要治療價值，例如可為基于細胞或蛋白質的療法（例如 CAR）提供識別結構域。為了在細胞治療中確保有效性和安全性，整合人工設計蛋白的 CAR 必須實現以下功能：特異性激活：僅通過靶向 HLA 上負載的目標肽激活，而非同一 HLA 上其他數千種蛋白質來源的肽段或不同 HLA 觸發；脫靶回避：避免因非特異性結合導致的不良反應。這些要求對從頭設計結合蛋白（結合劑）的開發提出了重大挑戰。

從頭設計 pMHC 結合蛋白

靶向 pMHC 的一個關鍵挑戰在于識別其所展示的特定肽，同時避免與 MHC 蛋白質本身發生意外的相互作用。疾病標志物與健康標志物之間可能只有一個氨基酸的差異，而直接鎖定 MHC 蛋白質的藥物可能會導致免疫細胞攻擊體內所有健康組織。

David Baker/劉炳旭團隊使用RFdiffusion設計了能覆蓋 MHC 分子的小型蛋白質，再使用ProteinMPNN進行蛋白序列優化，這些優化的設計蛋白可與疾病相關肽段形成高度特異性的接觸，然后使用 AlphaFold2 評估結合后構象與結合特異性。

研究團隊將這種新的結合蛋白設計方法應用于 11 種不同的 pMHC 靶標，包括來自 HIV 的片段以及癌癥相關突變肽。當這些設計好的蛋白被整合到嵌合抗原受體（CAR）中，有 8 種實現了免疫細胞的激活。在實驗室測試中，其中兩種設計好的蛋白被證明能夠激活對顯示疾病標志物的人類細胞的靶向殺傷。

結合實驗進一步表明，每種功能性結合蛋白僅與其特定靶標結合，對其中一個結合復合物進行的 X 射線晶體學結構分析證實，從頭設計的結合蛋白的構建精度接近原子級別，從而驗證了設計過程。

其中一個突出的靶標是腫瘤抗原PRAME，它在許多癌癥中含量豐富。而 PRAME-MHC 的高分辨率結構尚不存在，研究團隊使用了 AlphaFold3 進行結構預測，然后利用預測結構創建了功能性結合蛋白。裝配這些新型 PRAME 靶向蛋白的 CAR-T 細胞，能夠選擇性靶向并摧毀表達 PRAME 的細胞，而不會影響類似的健康細胞。

快速且可擴展

研究團隊進一步證明了該設計過程的高度適應性。從一個成功的 AI 設計生成的結合蛋白出發，研究團隊在不到一周的時間內就創造出了能夠與不同腫瘤和病毒肽靶標結合的新版本結合蛋白。

與傳統藥物研發方法通常依賴于對大量實驗庫進行篩選不同，這種方法完全是數字化的，可應用于各種疾病標志物，包括那些目前無法治療的疾病相關的標志物，一旦確定了目標，就可以在進入實驗室之前通過數字化手段生成并評估數千種潛在的結合蛋白。這縮短了藥物研發周期，降低了復雜性，同時為開發更加個性化的藥物打開了大門。

創建公司，加速轉化

論文第一作者兼共同通訊作者劉炳旭博士表示，這項研究展示了蛋白質設計方面的進步如何能夠使個性化癌癥治療成為可能，我們打算創建一家公司，將這些研究成果轉化為真正能造福患者的療法。

劉炳旭，2016 年本科畢業于浙江大學，2023 年博士畢業于麻省理工學院，2023 年至今在David Baker實驗室進行博士后研究。

總的來說，這些研究使用生成式人工智能（generative AI）設計了能夠與 pMHC 高特異性結合的“人工 TCR”，從而克服了天然 TCR 的局限性，能夠更精準地針對腫瘤抗原進行靶向治療。

患病和受感染的細胞可以通過細胞表面由主要組織相容性復合體（MHC）蛋白呈遞的抗原肽被識別。雖然 T 細胞受體（TCR）是識別由 MHC 分子呈遞的抗原肽的天然解決方案，但從頭設計合成的小型“人工 TCR”可能會對診斷工具和免疫療法產生變革性影響。在這三項研究中，他們開發了計算和實驗流程，以促進快速設計和驗證能夠以高特異性和低脫靶識別的方式識別由 MHC 分子呈遞的病毒蛋白、腫瘤相關蛋白或新抗原肽。當從頭設計生成的 pMHC 結合蛋白作為 CAR 的識別域并表達在 T 細胞中時，能夠誘導信號轉導和對靶細胞的殺傷。這些研究有望克服天然 TCR 的局限性，為更精準地癌癥免疫治療打開了新大門。

論文鏈接：

1. https://www.science.org/doi/10.1126/science.adv0185

2. https://www.science.org/doi/10.1126/science.adv0422

2. https://www.science.org/doi/10.1126/science.adv3813