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摘要

工作這么些年來(lái)，在給客戶做科研項(xiàng)目的過程中，我們發(fā)現(xiàn)了越來(lái)越多的不符合預(yù)期的實(shí)驗(yàn)結(jié)果。在一次次的重復(fù)后，仍然保持陰性的結(jié)果著實(shí)讓人崩潰。怎么辦？改優(yōu)化一下數(shù)據(jù)？

多層生物分子網(wǎng)絡(luò)級(jí)聯(lián)失效過程的示意圖【1】

除了“優(yōu)化”數(shù)據(jù)，我們還能怎么做？

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1. 實(shí)驗(yàn)條件重新篩選，同時(shí)多做幾次，確定結(jié)果是可重復(fù)的！

實(shí)驗(yàn)條件的篩選，常見的作用濃度、作用時(shí)間、處理方式的先后順序等等都要仔細(xì)摸索一番，打好扎實(shí)基礎(chǔ)才能有更靠譜的科研！

經(jīng)常遇到客戶抱怨說(shuō)實(shí)驗(yàn)結(jié)果跟預(yù)測(cè)的不一樣，然后跟別人文獻(xiàn)中的結(jié)果也不一樣，甚至相反。但當(dāng)我問他重復(fù)幾次的時(shí)候，結(jié)果告訴我沒重復(fù)，這種情況還說(shuō)個(gè)錘子？只能多次重復(fù)后再說(shuō)了！

2. 分析原因，根據(jù)具體情況解釋當(dāng)下的結(jié)果，并設(shè)計(jì)下一步的驗(yàn)證。

以近期幫客戶做的一個(gè)中性粒細(xì)胞胞外誘捕網(wǎng)（neutrophil extracellular traps, NETs）相關(guān)的研究為例，腫瘤復(fù)發(fā)患者血液樣本中中性粒細(xì)胞的citH3（NETs標(biāo)記物之一）水平顯著低于非復(fù)發(fā)樣本。根據(jù)文獻(xiàn)，腫瘤化療耐藥樣本中NETs水平更高，我們推測(cè)復(fù)發(fā)患者血液中citH3水平應(yīng)該會(huì)高于非復(fù)發(fā)樣本中的，但結(jié)果卻是相反的。這里的原因可能有兩個(gè)：① 患者樣本量太少，一組才3個(gè)生物學(xué)重復(fù)，異質(zhì)性太大，需要進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量再測(cè)；② 血液中NETs水平確實(shí)是高的，但不等于血液中中性粒細(xì)胞中的citH3蛋白水平就高，因?yàn)镹ETs可以來(lái)自于suicidal NETosis，即細(xì)胞形態(tài)已瓦解，NETs已完全釋放。此時(shí)，我們需要采用ELISA試劑盒直接檢測(cè)血漿中NETs。

3. 若結(jié)果穩(wěn)定可重復(fù)，但不符合此前假說(shuō)機(jī)制，怎么辦？

科研本身就是一個(gè)去偽存真、不斷篩選、不斷論證的過程，而且不符合預(yù)期才是主旋律！只有否定了ABCDE...，最終才能得出Z是正確的。但凡看到那種推一個(gè)結(jié)論，就可以驗(yàn)證出一個(gè)結(jié)論的文章，都可以給它貼上存疑的標(biāo)簽了。那如何提出新的假說(shuō)機(jī)制呢？下面的一些系統(tǒng)上的調(diào)控機(jī)制值得大家仔細(xì)閱讀一番，說(shuō)不定就可以套用到你的假說(shuō)上。

生物學(xué)中的系統(tǒng)調(diào)控機(jī)制

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以下內(nèi)容由GPT-4生成

調(diào)控機(jī)制定義特征分子生物學(xué)案例反饋控制（Feedback Control） 依賴系統(tǒng)輸出的變化來(lái)調(diào)節(jié)輸入，從而達(dá)到穩(wěn)定狀態(tài)。根據(jù)輸出信息，系統(tǒng)能夠糾正自身的偏差。 反饋控制依賴于輸出變化，是一種被動(dòng)調(diào)控機(jī)制。 負(fù)反饋：體內(nèi)胰島素調(diào)節(jié)血糖水平，血糖升高時(shí)促進(jìn)胰島素分泌，降低血糖。 可分為正反饋（促進(jìn)）和負(fù)反饋（抑制）。 正反饋：血液凝固過程中，凝血因子活化的正反饋循環(huán)。 常用于維持系統(tǒng)穩(wěn)定性，如體內(nèi)穩(wěn)態(tài)。
前饋控制（Feedforward Control） 不依賴于輸出變化，而是通過預(yù)測(cè)外部輸入或環(huán)境變化來(lái)預(yù)先調(diào)整系統(tǒng)，從而預(yù)防偏差。 前饋控制是一種主動(dòng)調(diào)控機(jī)制，基于預(yù)測(cè)信息。 基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)：在乳糖操縱子中，葡萄糖通過CRP抑制Lac操縱子，實(shí)現(xiàn)對(duì)乳糖代謝基因的前饋調(diào)控。 可加快響應(yīng)速度，但對(duì)模型準(zhǔn)確性要求高。
常用于基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)中的前饋回路。
開環(huán)控制（Open-loop Control） 系統(tǒng)按照預(yù)設(shè)的輸入執(zhí)行任務(wù)，不對(duì)輸出進(jìn)行調(diào)整或反饋。 開環(huán)控制不依賴反饋，適用于簡(jiǎn)單系統(tǒng)。 信號(hào)傳導(dǎo)：細(xì)胞凋亡中的級(jí)聯(lián)反應(yīng)（caspase激活），一旦啟動(dòng)過程基本不依賴反饋調(diào)節(jié)。 對(duì)擾動(dòng)的適應(yīng)性差，不適用于復(fù)雜環(huán)境。
閉環(huán)控制（Closed-loop Control） 閉環(huán)控制是利用反饋信息對(duì)系統(tǒng)進(jìn)行調(diào)節(jié)的控制機(jī)制。系統(tǒng)會(huì)監(jiān)測(cè)輸出，并將其與目標(biāo)值進(jìn)行比較，然后調(diào)整輸入以減少偏差，達(dá)到穩(wěn)定輸出。 閉環(huán)控制依賴反饋信息，是一種動(dòng)態(tài)調(diào)節(jié)機(jī)制。 血糖調(diào)節(jié)：胰島素和胰高血糖素共同作用，維持血糖水平在穩(wěn)定范圍內(nèi)。 可提高系統(tǒng)的準(zhǔn)確性和穩(wěn)定性。 體溫調(diào)節(jié)：通過汗液分泌和肌肉震顫，調(diào)整身體散熱和產(chǎn)熱以保持體溫穩(wěn)定。 常用于復(fù)雜系統(tǒng)中，能夠自動(dòng)修正偏差。
自適應(yīng)控制（Adaptive Control） 系統(tǒng)能夠根據(jù)環(huán)境或內(nèi)部狀態(tài)的變化自動(dòng)調(diào)整調(diào)控策略，以應(yīng)對(duì)不確定性。 自適應(yīng)控制結(jié)合反饋和前饋機(jī)制，增強(qiáng)系統(tǒng)靈活性。 免疫系統(tǒng)：適應(yīng)性免疫反應(yīng)，通過B細(xì)胞和T細(xì)胞識(shí)別和適應(yīng)外來(lái)抗原。 常用于發(fā)育過程中基因表達(dá)的調(diào)節(jié)。
滯后控制（Lag Control） 系統(tǒng)在響應(yīng)輸入變化時(shí)存在一定延遲，通常用于提供緩沖效果以避免過快反應(yīng)。 滯后控制常用于生態(tài)和生物系統(tǒng)，避免振蕩。 激素分泌：壓力下的腎上腺素釋放，需一定時(shí)間激活心率和代謝反應(yīng)。 強(qiáng)調(diào)反應(yīng)的時(shí)機(jī)而非速度。
隨機(jī)控制（Stochastic Control） 考慮系統(tǒng)內(nèi)隨機(jī)性和不確定性的控制機(jī)制，通過概率因素調(diào)節(jié)策略。 隨機(jī)控制適用于具有隨機(jī)擾動(dòng)的環(huán)境。 基因表達(dá)：在細(xì)菌中的隨機(jī)基因表達(dá)噪聲，使其在不同環(huán)境中生存具有多樣性。 常見于神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)和基因表達(dá)中的隨機(jī)噪聲調(diào)控。
魯棒控制（Robust Control） 確保系統(tǒng)在不確定性和擾動(dòng)條件下仍能保持性能穩(wěn)定的控制策略。 魯棒控制關(guān)注系統(tǒng)對(duì)參數(shù)變化的敏感性。 蛋白質(zhì)折疊：分子伴侶蛋白幫助確保蛋白質(zhì)在不同細(xì)胞應(yīng)激條件下正確折疊。 適用于需要高穩(wěn)定性的系統(tǒng)，如免疫系統(tǒng)。
分級(jí)控制（Hierarchical Control） 將系統(tǒng)分為多個(gè)層次，每層負(fù)責(zé)不同范圍或功能的調(diào)控。 分級(jí)控制在復(fù)雜系統(tǒng)中提供結(jié)構(gòu)化管理。 神經(jīng)系統(tǒng)：中樞神經(jīng)系統(tǒng)與周圍神經(jīng)系統(tǒng)之間的分工協(xié)作。 各層次間可能存在反饋和前饋交互。
協(xié)同控制（Synergistic Control） 強(qiáng)調(diào)系統(tǒng)內(nèi)部不同組件的合作，以實(shí)現(xiàn)整體功能優(yōu)化。 協(xié)同控制適用于復(fù)雜生物系統(tǒng)中多元調(diào)控。 代謝通路：糖酵解與三羧酸循環(huán)協(xié)同運(yùn)作，優(yōu)化能量生成。 強(qiáng)調(diào)系統(tǒng)各部分的互動(dòng)和整合。

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