侵襲和轉(zhuǎn)移控制著腫瘤的發(fā)展,導(dǎo)致相當(dāng)大比例的癌癥相關(guān)死亡。然而,目前抗轉(zhuǎn)移治療的效果受到缺乏靶向治療的限制。最近開發(fā)的合成受體工具包為人工調(diào)節(jié)細(xì)胞行為提供了潛力。

2025年1月7日,鄭州大學(xué)李朝輝、上海交通大學(xué)譚蔚泓共同通訊在National Science Review(IF=16.3)在線發(fā)表題為“AnepH-driven DNA nanodevice for impeding metastasis in vivo by selectively blocking cell signaling”的研究論文,該研究開發(fā)了一種通過選擇性阻斷細(xì)胞信號傳導(dǎo)來阻止體內(nèi)轉(zhuǎn)移的epH驅(qū)動(dòng)的DNA納米裝置。

該研究報(bào)道了第一個(gè)細(xì)胞外pH (epH)驅(qū)動(dòng)的DNA納米裝置,通過操縱腫瘤細(xì)胞表面的異質(zhì)受體用于體內(nèi)抗轉(zhuǎn)移治療。這種DNA納米裝置是通過用兩個(gè)I基序部分鎖定致瘤受體特異性適體而構(gòu)建的。酸性細(xì)胞外pH誘導(dǎo)納米裝置內(nèi)的動(dòng)態(tài)變構(gòu)重組。重構(gòu)的納米裝置使c-Met和TfR寡聚化,通過阻斷HGF/c-Met信號通路抑制腫瘤轉(zhuǎn)移。在早期肝癌-肺轉(zhuǎn)移小鼠模型中證實(shí)了86.25%的抑制效率。這種令人印象深刻的抗轉(zhuǎn)移功效提示了開發(fā)適應(yīng)性抗轉(zhuǎn)移療法的有效范例。

轉(zhuǎn)移,尤其是小的非血管化微轉(zhuǎn)移引起的全身性侵襲,通常無法通過局部手術(shù)或放療治愈,并導(dǎo)致約95%的癌癥死亡。對腫瘤發(fā)生的生物學(xué)機(jī)制的深入研究表明,轉(zhuǎn)移依賴于由各種受體控制的多步機(jī)械化學(xué)過程。特別是,c-Met,一種與肝生長因子(HGF)作為配體組裝成同源二聚體的極度活躍的惡性受體,充當(dāng)腫瘤細(xì)胞的效應(yīng)子,以削弱原發(fā)部位內(nèi)的粘附,驅(qū)動(dòng)分離的細(xì)胞遷移,并最終引發(fā)侵襲和轉(zhuǎn)移。因此,重塑遷移相關(guān)受體的功能為開發(fā)有效的抗轉(zhuǎn)移治療方法提供了可能。憑借靈活的尋址能力和卓越的可編程性的優(yōu)點(diǎn),DNA納米技術(shù)成為定制生物調(diào)控的有吸引力的候選技術(shù)。例如,Sando的小組設(shè)計(jì)了基于適體的合成開關(guān),可以重現(xiàn)c-Met的生長因子誘導(dǎo)的激活過程。這個(gè)概念表明,受體活性可以通過不同的分子相互作用模式來操縱。最近,Nie的研究小組報(bào)道了一種基于DNA的人工機(jī)械感受器,它通過從頭力觸發(fā)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)對非機(jī)械反應(yīng)性cMet進(jìn)行重新編程。這種嘗試顯示了通過動(dòng)態(tài)DNA納米技術(shù)在微/納米尺度上人工調(diào)節(jié)受體相互作用的前景。然而,這些策略在活體動(dòng)物中的潛力,特別是用于治療轉(zhuǎn)移性腫瘤,仍有待開發(fā)。先前的研究表明,適體可以通過阻斷靶向蛋白的功能而被設(shè)計(jì)為用于腫瘤治療的核酸納米藥物。

pH-CT體內(nèi)抗轉(zhuǎn)移作用的示意圖(圖源自National Science Review)該研究利用FNAs和DNA動(dòng)態(tài)反饋開發(fā)了一種TME驅(qū)動(dòng)的DNA納米裝置,用于精確的體內(nèi)抗轉(zhuǎn)移治療。這種模塊化策略提供了轉(zhuǎn)移瘤產(chǎn)生的微環(huán)境輸入與定制的受體干擾輸出的靈活和通用的重新耦合,以及精確抗轉(zhuǎn)移治療中敏感的epH反應(yīng)性。體內(nèi)評估證實(shí)了DNA納米裝置在減輕早期肝癌-肺轉(zhuǎn)移小鼠模型中86.25%抑制的肺轉(zhuǎn)移發(fā)生率方面的顯著治療益處。該發(fā)現(xiàn)闡明了epH激活的DNA納米裝置在抑制轉(zhuǎn)移相關(guān)細(xì)胞中的功能進(jìn)程,并且可能為將來開發(fā)有效的抗轉(zhuǎn)移治療開辟新的途徑。

參考消息:

https://academic.oup.com/nsr/advance-article/doi/10.1093/nsr/nwae471/7945222?searchresult=1