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1月20日，《經(jīng)濟(jì)觀察報(bào)》刊登了一篇題為《一位高中化學(xué)老師的困惑：阿司匹林實(shí)驗(yàn)怎么做不成了》的報(bào)道。報(bào)道里，國(guó)內(nèi)一所知名中學(xué)的高中化學(xué)老師發(fā)現(xiàn)中學(xué)化學(xué)課的“阿司匹林腸溶片檢測(cè)實(shí)驗(yàn)”，用原研阿司匹林片和仿制版做出來的結(jié)果不一致。

正值民眾對(duì)仿制藥質(zhì)量是否靠譜高度關(guān)注的時(shí)刻，報(bào)道發(fā)出來后引發(fā)了熱議。其實(shí)很快也有不少人解釋實(shí)驗(yàn)觀察到的不一致，不代表仿制阿司匹林沒有做到和原研藥的一致性。但這幾天后臺(tái)很多人還在說這個(gè)實(shí)驗(yàn)，而且有個(gè)挺有影響的號(hào)在說我不懂國(guó)情的時(shí)候也以該實(shí)驗(yàn)為例，可見此事還在誤導(dǎo)很多人，因此做點(diǎn)說明。

該實(shí)驗(yàn)的基本原理是阿司匹林腸溶片里的有效成分，乙酰水楊酸，水解后會(huì)產(chǎn)生水楊酸，水楊酸溶液加入氯化鐵后會(huì)形成紫色化合物，也就是溶液會(huì)變成紫色。但根據(jù)中國(guó)藥典，阿司匹林里游離水楊酸比例不能超過1.5%——因?yàn)樗畻钏釋?duì)腸胃刺激很大，阿司匹林的誕生也是通過乙?；?，制成對(duì)胃部刺激小的乙酰水楊酸。而乙酰水楊酸溶液加入氯化鐵應(yīng)該不會(huì)變色。

教材里的實(shí)驗(yàn)只要求把阿司匹林片水解，制成水楊酸溶液后加入氯化鐵。但這位老師比較嚴(yán)謹(jǐn)，一直讓學(xué)生先做個(gè)空白實(shí)驗(yàn)，就是取阿司匹林片，只碾磨不水解，先往這個(gè)阿司匹林片溶液（乙酰水楊酸溶液）里加氯化鐵。這時(shí)由于都是乙酰水楊酸，不該有變色反應(yīng)。過去這位老師一直用原研藥，確實(shí)如此，如今用一些仿制藥，卻發(fā)現(xiàn)明明是乙酰水楊酸溶液，居然也有變色的：

上圖引自原報(bào)道，可見不同品牌的“阿司匹林”，碾磨后加入氯化鐵，顏色變化不一致。

這個(gè)結(jié)果讓化學(xué)老師很困惑，同樣困惑的應(yīng)該也有《經(jīng)濟(jì)觀察報(bào)》的記者。他們應(yīng)該都是想這么明顯的顏色區(qū)別，是不是說明有的仿制阿司匹林片里存在明顯高于原研藥的游離水楊酸？可這個(gè)變色畢竟不是定量的實(shí)驗(yàn)，像記者寫道“值得注意的是，通過試管試驗(yàn)觀察出變色并不一定意味著藥品質(zhì)量不合格。根據(jù)《藥典》，只有當(dāng)水楊酸含量超過標(biāo)量1.5%時(shí)才屬于不合格藥品?！?/p>

而記者聯(lián)系“藥品檢驗(yàn)研究院詢問是否可檢測(cè)藥物成分是否超標(biāo)，工作人員回復(fù)稱，不對(duì)私人提供檢測(cè)服務(wù)”，陷入了僵局。

老百姓看了恐怕都不會(huì)想那么多，就是覺得你們專家不是說仿制藥和原研藥一致嗎？這一看就不一樣，怎么一致?。?br/>

仿制阿司匹林的溶液為什么和原研不一致，我看到網(wǎng)上最好的一個(gè)解釋是關(guān)于輔料的，以下是拾人牙慧。

仿制藥的要求簡(jiǎn)化來說是有效成分相同，劑量和原研一樣，然后在體內(nèi)能有一致的作用——最近常說的生物等效性就是指這個(gè)。不過這些標(biāo)準(zhǔn)都是針對(duì)有效成分來說的，絕大部分藥物不僅有有效成分，還有輔料，這些輔料可以是用于保證藥品的大小形狀，或者增加穩(wěn)定性、水溶性等等，作用也很關(guān)鍵。

不同于有效成分，仿制藥可以采用與原研藥不同的輔料。甚至就是原研藥，也完全可以并可能因?yàn)樯a(chǎn)流程等各方面的變化，更改使用的輔料種類。

因此要注意，當(dāng)化學(xué)老師拿阿司匹林片做乙酰水楊酸檢測(cè)實(shí)驗(yàn)時(shí)，他拿的其實(shí)是乙酰水楊酸以及各種輔料加在一起的混合物。沒有水解的乙酰水楊酸不會(huì)和氯化鐵產(chǎn)生變色反應(yīng)，不代表輔料中的物質(zhì)不會(huì)和氯化鐵結(jié)合，出現(xiàn)包括變色在內(nèi)的各種變化。

而在阿司匹林的生產(chǎn)過程中，為了增加穩(wěn)定性，抑制貯存期間發(fā)生水解形成水楊酸，經(jīng)常會(huì)加入酒石酸這種物質(zhì)作為輔料。這個(gè)在一些專利里都有提及：

上面這段是從2023年申請(qǐng)的一個(gè)專利上摘錄，應(yīng)該不是現(xiàn)在有了中學(xué)化學(xué)實(shí)驗(yàn)，有人來洗地，此外，這是國(guó)內(nèi)的專利，想必也不是不懂國(guó)情。

酒石酸，tartaric acid，大家別一看這名字覺得又是啥嚇人的黑科技，其實(shí)是廣泛存在于植物中的一種有機(jī)酸，葡萄里有，葡萄酒里也有。在生活中，它是飲料添加劑，也廣泛用于藥物生產(chǎn)。酒石酸和鐵離子結(jié)合，恰好也能產(chǎn)生紫色的化合物。

所以，如果某個(gè)仿制阿司匹林的輔料里有酒石酸，在這位化學(xué)老師的實(shí)驗(yàn)里，就可能導(dǎo)致變色現(xiàn)象，即酒石酸的存在可以干擾該實(shí)驗(yàn)。

網(wǎng)上也有人解釋了，不同阿司匹林廠家用的生產(chǎn)工藝不一樣，有的會(huì)用酒石酸，有的不用，因此導(dǎo)致不同“阿司匹林”的顏色不一。

但這些都不能說明哪個(gè)“阿司匹林”里水楊酸超標(biāo)了，或者不合格。最近微博上的凱喜博士也用色譜檢測(cè)了幾個(gè)仿制藥的乙酰水楊酸含量，發(fā)現(xiàn)和原研藥高度一致，游離水楊酸都很少，感興趣的可以去看看。

其實(shí)這個(gè)化學(xué)實(shí)驗(yàn)，說明的是國(guó)內(nèi)的教材還有需要提高的地方。像阿司匹林水解實(shí)驗(yàn)，出發(fā)點(diǎn)固然好，讓學(xué)生通過生活中常見的東西來學(xué)習(xí)化學(xué)知識(shí)，但具體設(shè)計(jì)欠妥當(dāng)。畢竟生活里“純”化合物相對(duì)少見，像我們說泰諾是對(duì)乙酰氨基酚，可泰諾的藥片里肯定不是只有對(duì)乙酰氨基酚，說不定淀粉這些填充料比對(duì)乙酰氨基酚還多呢。讓學(xué)生拿只知道有乙酰水楊酸，其它各種分子未知的藥片做實(shí)驗(yàn)，無論結(jié)果是否符合預(yù)期，都缺了點(diǎn)嚴(yán)謹(jǐn)。

這個(gè)實(shí)驗(yàn)，比較合適的還是去買乙酰水楊酸原料，賣化學(xué)試劑的公司就有賣。

上面是美國(guó)這邊我隨便搜的，100克賣24.8美元。那位老師用的阿司匹林片多為100毫克規(guī)格，也就是0.1克。買100克規(guī)格的原料（純度>99%），假設(shè)每個(gè)實(shí)驗(yàn)用一片藥的量，足夠做1000個(gè)實(shí)驗(yàn)，單次成本人民幣1毛8左右，應(yīng)該不是太大的實(shí)驗(yàn)經(jīng)費(fèi)負(fù)擔(dān)。

此外，即便不論輔料帶來干擾，該實(shí)驗(yàn)也不是驗(yàn)證仿制阿司匹林是否合格的恰當(dāng)參考。嚴(yán)謹(jǐn)?shù)乜矗?strong>無論仿制阿司匹林在此實(shí)驗(yàn)里是否和原研一樣，都不能說明仿制版有沒有做到一致性。

實(shí)驗(yàn)中所用的是阿司匹林腸溶片，需要做到的是在pH值低的胃部酸性條件下，藥片包衣維持完整，不釋放有效成分，到腸道pH升高，不再處于酸性環(huán)境下，釋放藥物分子。

實(shí)驗(yàn)中，老師將藥片碾磨后制成溶液，這和藥片進(jìn)入人體后的有效成分釋放過程完全不同。就算“顏色”和原研藥一致，和這些藥需要做到的在人體內(nèi)的腸溶效果，有何干系？

最近有研究人員發(fā)了一些藥物溶解的視頻：。里面就有過了仿制藥和原研藥的溶出比較，其中過了一致性評(píng)價(jià)的和原研非常類似。當(dāng)然，那里面只有一個(gè)過評(píng)的仿制藥，不能代表所有仿制藥，但至少在思考角度上更值得參考。

其實(shí)明確仿制藥和原研藥一致的一致性評(píng)價(jià)要求更高，不僅是藥物釋放一致，還要在人體內(nèi)的吸收代謝一致，也就是我們介紹過的生物等效性（）。

最后，《一位高中化學(xué)老師的困惑：阿司匹林實(shí)驗(yàn)怎么做不成了》一文在《經(jīng)濟(jì)觀察報(bào)》公眾號(hào)上已被刪除，但《經(jīng)濟(jì)觀察報(bào)》卻未對(duì)引發(fā)如此廣泛關(guān)注的報(bào)道做后續(xù)的解釋說明。不少媒體前幾天也都有引用評(píng)論這篇報(bào)道，似乎也沒看到有釋疑。這在我看來很不好。

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參考資料

https://finance.sina.com.cn/wm/2025-01-20/doc-inefrnxx8882278.shtml

https://patentimages.storage.googleapis.com/a8/0d/76/d52ddf1c9721da/CN116617174B.pdf

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