引言

目前，CAR-T療法仍存在兩大核心方向上亟待突破的技術瓶頸。

首先需克服實體瘤治療中的多重障礙，包括穿透致密基質屏障、抵抗免疫抑制微環(huán)境及應對腫瘤異質性等挑戰(zhàn)；其次需優(yōu)化細胞動力學特征，通過提升CAR-T細胞在體內的擴增能力及存活周期，建立長效免疫監(jiān)視機制，從而維持持續(xù)抗癌效應并降低臨床復發(fā)風險。

近期，美國北卡羅來納大學研究團隊在后一個方向上找到了改進方法。

其突破性成果發(fā)表于《Nature Biotechnology》，團隊通過創(chuàng)新性激酶調控策略成功提升CAR-T細胞治療效能。

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突破性成果

傳統(tǒng)CAR-T技術通過體外基因編輯使T細胞表達特異性抗原受體，經(jīng)體外擴增后回輸患者體內。盡管在B細胞淋巴瘤等適應癥中展現(xiàn)顯著療效，但T細胞終末分化導致的耗竭現(xiàn)象嚴重制約其臨床應用。

研究團隊創(chuàng)新性地將目光聚焦于T細胞分化調控機制，發(fā)現(xiàn)通過精確調控關鍵激酶信號網(wǎng)絡可有效維持CAR-T細胞的"干性"特征。

研究團隊構建了高通量藥物篩選平臺，從包含2000余種激酶抑制劑的化合物庫中，通過機器學習輔助篩選出三種具有協(xié)同效應的特異性激酶抑制劑（UNC10225387B、UNC10225263A、UNC10112761A）。

這些抑制劑以ZAP70激酶為共同靶點，可精準阻斷T細胞分化相關信號通路。體外實驗數(shù)據(jù)顯示，該組合使具有干性記憶表型（T stem cell memory，TSCM）的CAR-T細胞比例提升3.8倍，且細胞增殖能力提高2.3倍。

在PDX小鼠模型中，經(jīng)激酶調控的CAR-T治療組較傳統(tǒng)CAR-T組展現(xiàn)顯著優(yōu)勢：腫瘤體積縮小率提升58%，生存期延長41%。治療組小鼠脾臟中持續(xù)存活的CAR-T細胞數(shù)量是對照組的2.7倍，證實該方法確實可有效延緩細胞耗竭進程。

在慢性淋巴細胞白血病患者來源細胞的驗證實驗中，改良CAR-T細胞的腫瘤殺傷效率提升至傳統(tǒng)方法的1.9倍。

該研究通訊作者Gianpietro Dotti教授指出："這種精準激酶調控策略突破了傳統(tǒng)CAR-T制備的技術瓶頸，其獨特優(yōu)勢在于：

• 通過維持T細胞干性可顯著增強治療持久性；

• 多靶點協(xié)同作用可確保調控精準性；

• 該技術平臺具有廣泛適用性，可整合至所有疾病類型的CAR-T制備流程。

End

寫在文末

臨床級CAR-T細胞制備過程中存在的患者間終產物異質性，特別是記憶性T細胞亞群的缺失，直接影響其長期免疫監(jiān)視功能。本研究證實，在體外改造階段篩選特定調控分子可定向富集具有長期記憶表型（T memory stem cell, TSCM）的T細胞亞群，這為突破現(xiàn)有CAR-T療法持久性瓶頸提供了創(chuàng)新解決方案。該發(fā)現(xiàn)提示通過優(yōu)化細胞制備工藝提升治療響應率具有重要轉化價值。