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在人類的5號染色體上，有一個名叫SMN1的基因，它的存在是決定人體合成SMN蛋白的關鍵。SMN蛋白對運動神經元的存活至關重要，如果SMN蛋白不足，那么就會導致運動神經元逐漸退化并死亡，反映到機體上也就引起肌肉無力和萎縮。

這種由SMN1基因缺失所造成的肌肉萎縮病癥，在臨床被稱作脊髓性肌萎縮癥（簡稱SMA），是一種常染色體隱性遺傳的罕見病，只有父母雙方都攜帶至病基因才有可能發病。

然而，SMA雖被冠以“罕見” 之名，卻有著不容小覷的影響力。基于我國大規模人群篩查的數據顯示，SMA攜帶率約為1/56，每9788名嬰兒中既有1例患兒，且極其容易造成嬰兒夭折，被稱為“嬰幼兒頭號遺傳病殺手”。

自19世紀90年代首次被發現以來，SMA已經造成了極為嚴重的影響，但由于遲遲沒有找到明確的分子靶點，致使SMA始終缺乏對因治療的藥物。2016年12月，渤健的諾西那生鈉注射液（Nusinersen Sodium，商品名 Spinraza）成功在美國獲批上市，成為全球首個SMA對因靶向藥物，人類才逐漸看到了戰勝SMA的曙光。

01

百年探因之旅

人類對于SMA的記載，最早可以追溯到1891年，奧地利神經疾病學家圭多·韋德尼格在一對10月齡的兄弟身上，發現了明顯肢體無力的癥狀，對于這種“虛弱無力的怪病”，韋德尼格首先將其命名為SMA。

此后的幾年中，德國神經疾病學家約翰·霍夫曼也在當地發現了7位類似患兒，這些孩子在出生幾個月后就會出現不同程度的肌無力癥狀，而且這種疾病呈現一定的家族性。在患兒身上，霍夫曼發現他們的脊髓前角部位的運動神經元出現退化癥狀，這是導致骨骼肌功能受損的根本誘因，自此SMA的病理特征已經被發現。

隨著業界對于SMA研究的深入，越來越多的SMA分型被陸續發現。1956年，Kugelberg和Welander報道了發病晚、緩慢進展的成人型SMA；1964年，Dubowitz教授發現了雖在嬰幼兒期起病，但進展緩慢的中間型SMA；1992年，SMA被正式分為I、II、III型，之后又陸續發現了胎兒起病的0型和成人晚期起病的IV型。

然而，科學家們雖然能夠對SMA的癥狀進行全面剖析，但始終沒有找到SMA發病的真正誘因，因此人類對于SMA的治療也始終停留在緩解性的對癥治療為主。

如果說1891年首次發現SMA是第一座里程碑的話，那么1995年SMN1基因的發現則是人類攻克SMA的第二座里程碑。當人們逐漸了解SMN1基因在運動神經元中扮演的重要地位時，才最終發現SMA真正的發病誘因在于SMN1基因的突變或缺失，后續肌無力癥狀只是SMN1基因缺失所引起的連鎖反應。

基于這一突破性認知，科學家們開啟了針對SMA致病基因和運動神經元存活蛋白的治療藥物的探索之旅。在隨后的五年內，小白鼠、斑馬魚和果蠅等SMA動物模型相繼被開發出來，這些模型能夠很好地模仿SMA患者的癥狀，為后續的治療藥物研發奠定了堅實基礎。

最終，由渤健孵化的小核酸藥物Spinraza成功在2016年獲得FDA批準上市，不僅打破了SMA無對癥藥的困境，而且也開啟了小核酸藥物的新紀元，成為迄今為止全球最暢銷的小核酸藥物。

02

SMA競爭格局

Spinraza橫空出世后，羅氏的利司撲蘭（Evrysdi）和諾華的索伐瑞韋（Zolgensma）也先后獲批，目前呈現三足鼎立之勢。

隨著越來越多新藥獲批上市，SMA治療藥物市場格局發生了翻天覆地的變化。根據Business Research Insights的報告，2023 年全球SMA市場規模約為15.3億美元，預計到2032年將達到38.6億美元，預測期內復合年增長率為10.7%。

（1）Spinraza

Spinraza是一款SMN2基因的剪切修飾劑，屬于含18個堿基的反義寡核苷酸（ASO），用于治療因SMN1基因（位于染色體5q）突變或缺失，造成SMN蛋白缺乏，進而引起的SMA。

之所以Spinraza能夠起到作用，主要原因是SMN1基因并非唯一生成SMN蛋白的基因，存在于著絲粒側的SMN2基因也能生成SMN蛋白，只不過在第7外顯子的一個位點處發生了C→T的替換，形成可變剪接位點，導致SMN2只能合成部分全長SMN蛋白，而其他非全長的則被降解，導致不發揮功能。

作為一款SMN2基因的剪切修飾劑，Spinraza與SMN2基因上反向調控外顯子7表達的序列相結合，抑制剪接因子的作用，使外顯子7在剪接過程中被保留，能夠產生全長mRNA，從而增加完整長度SMN蛋白的產生。該藥物通過鞘內注射給藥，直接將藥物輸送到脊髓周圍的腦脊液（CSF）中，發揮治療作用。

在多項臨床試驗中，Spinraza均顯示出較好的安全性及療效，部分患兒實現了超越其自然發育里程碑的進步，絕大多數患兒的運動功能評分得到顯著改善。

2016年7月，渤健從Ionis公司獲得了Spinraza的全球開發、生產和商業化許可。同年12月，Spinraza獲FDA批準上市，隨后在2017年6月和2020年2月分別獲得EMA及NMPA批準上市。

作為首款SMA的精準靶向治療藥物，Spinraza上市定價高達12.5萬美元/瓶。上市首年，Spinraza銷售額就高達8.84億美元，并在2021年達到銷售峰值24.06億美元。2024年前三季度，Spinraza營收雖有下滑，但依然能夠貢獻11.52億美元的營收。

圖：Spinraza營收一覽，來源：錦緞研究院

（2）Evrysdi

Evrysdi是一種口服小分子藥物，其通過選擇性與SMN2基因前mRNA中的2個剪接調控位點結合，增強U1 snRNP的識別能力，同樣改變剪切，從而增加全長SMN mRNA和蛋白水平。

該藥為液體狀態，采用口服給藥方式，每日1次，是首個可在家使用的SMA療法。2020年8月，Evrysdi獲美國FDA批準上市，2021年3月及6月分別獲得EMA及NMPA批準上市，中文名艾滿欣。

不同于Spinraza需要通過鞘內注射給藥，口服使得Evrysdi的患者依從性大幅提升。同時，Evrysdi能夠透過血腦屏障，在全身組織中廣泛分布，包括中樞神經系統和外周組織。

在美國市場，Evrysdi的定價為11700美元每60mg/瓶，年治療費用在14萬至34萬美元之間，是治療費用最低的SMA藥物。在上市后的首個完整年度，Evrysdi全球銷售額就超過 6.5 億美元；2023年全球銷售額達到16.46 億美元，同比增長34.6%；2024年上半年繼續延續增長態勢，達到9.5億美元，同比增長25%。

（3）Zolgensma

Zolgensma是SMN1基因替代治療藥物，通過自我互補的腺相關病毒血清型-9載體，將1個或多個SMN1基因拷貝傳遞到運動神經元的細胞核，使外源性基因在宿主細胞內持續表達目的蛋白，從而達到治療疾病的目的。其優勢在于僅需單次靜脈注射，即可讓患者獲得終身臨床療效，且不整合至宿主基因組，安全性較高。

臨床III期STR1VE試驗結果顯示：1型SMA患兒在出現癥狀后接受治療，91%的患兒存活且不需要呼吸輔助，64%的患兒可以獨立坐至少30秒，顯示出強大的治療效果。

2019年5月，Zolgensma通過美國FDA批準上市，隨后在全球超過51個國家獲批，中國也于2022年開始相關臨床試驗，但尚未獲批。

Zolgensma上市后定價高達每針212.5萬美元，堪稱全球最貴的藥物。2019年上市后，7個月銷售額就達到了3.61 億美元，2022年銷售額達到13.7 億美元，2023年下降至12.14 億美元，2024年上半年銷售額達 6.44 億美元，同比增長6%。

綜合來看，目前上市的三款SMA藥物各有優勢，且都已成為年營收額突破十億美元的大藥。

渤健的 Spinraza作為首款精準靶向藥，開創了SMA治療的新紀元，積累的治療病例最多；諾華的Zolgensma通過單次靜脈注射，實現終身臨床療效，為患者帶來長期治療的可能；羅氏的Evrysdi憑借其口服給藥的便利性、較高的藥物可及性以及相對較低的價格，有望在不久的將來后來居上，成為SMA治療主流的藥物之一。

不過，這三款藥物也存在一定局限性。例如Spinraza無法穿過血腦屏障，必須通過鞘內注射給藥，給患者帶來額外痛苦；Evrysdi療效受到患者年齡和SMA類型的影響；Zolgensma高昂成本和潛在的免疫反應限制了其廣泛應用。因此，研發價格更為親民、療效更優的新藥，或是探索科學有效的組合療法，成為各大藥企的主要攻堅方向。

03

從仿制到創新

為滿足包括SMA在內的罕見病患者用藥需求，我國出臺了一系列鼓勵政策，推動罕見病用藥研發上市。2018年5月，國家多部門聯合印發《第一批罕見病目錄》，SMA就列入其中。

由于國內相關領域起步較晚，為加速國外SMA用藥進入國內，藥監部門一方面支持跨國藥企在我國同步開展研發、申報與上市工作；另一方面，對境外已上市的藥物進口給予諸多鼓勵，符合要求的藥品可享受豁免臨床試驗、優先審評審批，以及縮短檢驗時限等優惠政策。

Spinraza就是首批受益于《第一批罕見病目錄》的藥物，在2019年就獲批進入中國市場。盡管起初近70萬元一針的高價讓許多家庭難以承受，在2021年，該藥成功通過醫保談判進入國家醫保目錄，價格大幅降至每針約3.3萬元。

2024年9月，重慶藥友制藥提交了諾西那生鈉注射液的4類仿制上市申請，成為該產品國內首家申報企業。2025年1月，齊魯制藥也加入諾西那生鈉注射液首仿爭奪戰，成為繼重慶藥友制藥之后第二家申報該品種上市的企業。這兩家企業的相繼報產，有望借助市場競爭進一步降低藥價，讓更多SMA患者受益，同時也將激勵國內藥企在SMA治療藥物研發上不斷創新。不過，諾西那生鈉的中國核心專利2030年才到期，仿制藥上市銷售還需等待。

創新藥研發方面，國內企業主要聚焦基因療法。

杭州嘉因生物科技的EXG001-307針對I型SMA，采用神經特異性啟動子降低非靶組織毒性，2022年6月獲批臨床，目前 I/II 期臨床研究已完成入組，初步數據展現出良好安全性與顯著療效。

北京錦籃基因科技的GC-101腺相關病毒基因療法，被CDE納入突破性治療藥物程序，是國內首個且唯一可供髓鞘內用藥治療SMA的AAV基因治療產品，覆蓋多種I-III型SMA，臨床試驗表現出顯著的安全性和有效性。

此外，九天生物醫藥/攬月生物醫藥科技的SKG-0201腺相關病毒基因療法也已進入I期臨床試驗，臨床前數據顯示出良好治療效果與安全性。

在SMA領域，我國藥企起步較晚，雖然國家政策大力扶持，但依然有很長的路要走。從仿制藥到創新藥，這或將是中國藥企在SMA領域的必由之路。

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