韋曉寧 李昀 吳妮 | 撰文

王晨 吳妮 | 編輯

今年一月份由政協委員、臨床專家提出的集采藥品質量問題，引起了一場“集采藥療效存疑”的大討論。1月21日，國家醫保局帶隊赴上海，聽取臨床專家關于集采藥品的意見和建議。19天后，參與調研的醫保和藥監部門的有關人士就這次調查的結果接受媒體采訪。

對輿論中最廣為流傳的“麻醉藥不睡、降壓藥不降、瀉藥不瀉”的說法，調查的結果是“多來自他人轉述和主觀感受”“實際上集采藥的質量和效果是有保證的”。與此同時，上述人員也就集采藥質量得以保證的“一致性評價”機制、原研藥和仿制藥的異同等問題，做了回答。

但這一調查結果，卻并未第一時間被大眾所廣泛接受。

在輿論發酵時，深藍觀對仿制藥的質量問題、和原研藥的差異，以及一致性評價等相關問題做了相關調研（）。其中，產業界人士和政策界專家通過解析仿制藥品通過審批和生產的過程，也表示：仿制藥的質量有基本保障。但同時，他們也提出醫保政策和藥品質量監管需要改進之處，以及對仿制藥中最便宜梯隊的“集采藥”，會有何種影響。

一位腫瘤外科醫生表示，“這件事情原來似乎是不可以被討論的，現在變成可以被討論的，那就是一個巨大的進步。那既然可以被討論，咱們就講事實、擺證據。用科學去討論它，避免用情緒去討論它，這會是對咱們醫療事業真正的推動。”

這場爭論在短期內難以平息，但仿制藥替代原研藥的方向不會調轉。因為仿制藥替代原研藥并不是中國獨有的現象，這是一場全球范圍內的醫療變革和進步。集采實際上是擁有現代醫藥工業基礎，并達到一定水平能夠充足供應各品類醫藥品的國家才能實施的一項利國利民的行為。幾乎每個發達國家都在經歷類似的過程，只不過方式和節奏各有不同。

在美國，仿制藥一旦通過FDA的生物等效性認證，就像接力賽中迅速接棒的選手，直接占據大部分市場份額，仿制藥如今已覆蓋了美國超過80%的處方藥需求。

日本盡管起步較晚，但通過政府的強力推動，比如對醫生開具仿制藥處方的行為給予獎勵，使得仿制藥的使用率從2000年的30%飆升至如今的70%以上。

每個國家都在用自己的方式解決藥品成本和可及性的平衡問題，這正是仿制藥替代原研藥的全球共識。

而仿制藥，尤其是集采藥品的質量評價，是一個糅合了專業知識和大量主觀經驗感受的領域。因為受眾廣泛，是一個似乎每個人都可以說兩句，發表意見的公共話題。這也是為什么，在這場輿論風波中，相關人士難以達成共識。不論是對這類問題持續的調研，還是對大眾進行科普，都是一個長期且艱巨的任務。

作為仿制藥質量保障的“一致性評價”是在中國如何產生并落地的？

一致性評價以及配套改革，能保證仿制藥質量嗎？

仿制藥替代原研藥，在全世界都是必經之路，發達國家是如何做的？

在中國，集采藥品質量的大眾感受主要基于哪些因素產生？

臨床醫生和藥品質量判斷的關系是什么？

帶著這些問題，深藍觀與張星一博士進行了一次面對面的訪談。他在藥監系統工作了20年，親身經歷了一致性評價的歷史變革，如今擔任國際ICH藥品注冊與協調組織的EWG專家。

一致性評價政策出臺的歷史

張星一是2001年剛研究生畢業時就來到國家藥監局的。

和全世界的藥監系統一樣，藥品評審是極其專業的領域，因為普通百姓沒有相關的專業辨識能力，所以在西方國家，政府普遍雇傭優秀的科學家群體，建設國家實驗室，來評判與鑒別看新藥是否有效，以及舊藥是否應淘汰或轉成百姓觸手可及、自我治療的OTC藥物。在世界主要發達地區，仿制藥評審制度都和當地的藥審部門深度綁定。藥審部門的運作主要遵循科學邏輯，需要相當高的技術專業度。

由于專業性強，藥監局的人才選拔標準極其嚴格。“當年一般來的都是像南北藥，華西、北醫這些老牌學校的優秀導師推薦過來的優秀碩博士。“直到2015年，國家開始了對仿制藥行業的深度改革，大量積壓的審批申請需要重新審理，這才對部分崗位開放了社會化和市場化招聘。

“那段時期（2015年前后）的仿制藥評審無論是在工作重點還是在工作原則上，都發生了翻天覆地的變化。“2010年之后，仿制藥因為涉及低水平重復，進度幾乎長期停滯，有的外企抱怨審批甚至要等8年以上。“張星一回憶，那時他們的工作主要是補充申請，比如改變輔料或處方的申請。有一次，一位新任的負責審批的主任到單位來，在工位旁關切地問道：“你們一天能審幾個仿制藥？”張星一如實答道：“其實兩個已經是極限了，因為每一份報告需要寫幾十頁，技術上還要終身負責。”——自2005年起，我國藥品監管法規即明確審評人員需要對所審的藥品終身負責。即使退休后，也可能被問責。

到了2015年，積壓的仿制藥申請已經堆積如山，解決積壓的改革勢在必行。一位負責人回憶，那時候國家對仿制藥行業的定位是“小散亂”，審批的嚴格程度堪稱苛刻，稍有缺陷即予以直接退審。而對于仿制藥的質量問題，審評人員嚴謹地說道：“其實藥品質量是個統計學問題，我們的評判是基于統計數據，不代表每一片藥都能完全一致。我國的仿制藥曾經歷過“仿標準”到“仿產品”的轉變，過去較早批準的藥品符合原來的藥用標準即可，由于老標準的項目不完善，導致很多藥品的質量與原研有差距，這也不愿批從而造成積壓問題的主要原因之一。”

2015年之前，仿制藥主要是仿國家藥品標準，這些標準由90年代以前的衛生部或藥監局制定，有的甚至幾十年未更新，常常有些含量項目只設下限而無上限，導致藥品質量差異較大。當年和張星一同期的一位產業界人士回憶，限于歷史條件，以當下的眼光和檢測手段看，當時的標準較低，生產工藝描述簡單，導致藥效的批間差異較大。

在2015年，由國務院副秘書長轉任的前國家食藥監局長畢井泉上任，開始著眼解決這塊“最難啃的骨頭”。（詳情查看：）。一致性評價“政策開始實行以后，國家要求仿制藥跟原研藥進行比對，對監管部門及行業各方造成了極大的挑戰。

“首先，技術上的難度上升了，最開始的時候，很多企業做不出來符合標準的產品。”張星一說到，“其次，很多臨床實驗單位也尚無法按國際通用標準開展生物等效性試驗。”

2015年前，每年全國批準開展的BE試驗僅幾十例，且多數針對特殊劑型。由于需求少，具備BE試驗能力的機構較少，全國只有少數幾家醫院和 臨床合同機構CRO能夠完成。在政策的督促下，產業不斷補足完善相關資源和能力：到了2018年底，仿制藥一致性評價已登記的BE試驗已經達到了802個。

然而，即使和過去相比，仿制藥評審標準已經在安全性、藥物療效、質量可控性等方面上了一個臺階，其結果也沒法讓所有人都滿意。當提到BE試驗的難點時，當時的藥監人士首先提到了試驗數據和真實臨床實踐的偏差。國際通用的操作標準是，BE試驗的受試者一般都是20多歲的健康男性年輕人，試驗樣本量很小，只有幾十個。“這個試驗只能證明藥物在這些極其健康的人群中是等效的，但不代表老人患者，兒童等所有人吃了都一樣。”

“國際知名的仿制藥企業，如以色列梯瓦TEVA等，會定期選擇原研產品加以檢測，結果顯示但即使是原研藥，不同批次之間的差異也很大。”他補充道。

因此，目前有關仿制藥療效引發的爭議，其實早在一致性評價剛開始實行時，就已經被專家們預料到了。藥學領域的人士認為，目前仿制藥面臨的最大挑戰，就是公眾和醫生的認知偏差。“BE試驗在一致性評價中只是審批工具，當然也是全球公認的仿制藥評價方式，但仍不能保證每個人吃了都100%相同。”從本質上來說，評審標準是否科學，是一個基于醫學和生物學的統計問題，但藥品是大眾廣泛使用的產品，臨床感受在某種程度上是經驗科學。有很多醫生和患者把個人經驗和感受擺在首位。

“短期內這種認知很難扭轉，畢竟醫學是經驗科學，醫生和病人的心理作用都很強。但從長期來看，隨著更多人了解統計學和藥學基礎原理，大家會逐漸接受。”他說到。

如何評價仿制藥的藥效？

比起質量和技術問題，如今暴露出的“仿制藥藥效問題”，尤其是在這次事件中涉及的麻醉劑、瀉藥等，在專業的藥學系統看來，有一些心理和認知因素。

在大眾視野中，醫學和藥學似乎是近親，但在專業人士的眼中，這兩個領域的思維模式天差地別。醫生的培養更側重臨床經驗和人的感受，藥學則更側重科學實證研究。對于藥物，比起藥學研究者，醫生實際對化學，溶出試驗等了解有限，而藥學研究者做BE實驗、溶出實驗、質量檢測，更專注于數據的一致。醫生接觸的是的處于病理狀態的患者，他們的臨床感受差異很大。從統計學角度來看，醫生的感受可能是個案，在未進行隨機雙盲對照試驗之前，無法代表統計學意義上的差異分析。

醫生和藥學研究者之間的科學思維的差異，也決定了在推行一致性評價時，藥審部門最需要去突破的問題之一，說服醫生在臨床經驗之外，也要基于科學數據全面了解藥品的性能。

在一些治療窗較窄的藥物上，醫生的使用敏感性較強、對替代藥物的“一致性”要求較高。

比如麻醉藥，要求效果必須快速且穩定，因此醫生對麻醉藥的要求很高。“如果他們用慣了一種品牌，換成新品牌，哪怕實際效果沒有區別，在個人感受上也會覺得不一樣。在藥學專業的人看來：”由于大部分麻醉藥是水溶性的，生物利用度接近于100%，所以從物質原理分析，出現較大差異是不科學的。“而如聚乙二醇等瀉藥不存在吸收入血的問題，僅依賴其腸外滲透壓調節作用致瀉，因此做以血藥濃度為指標的“生物等效性”PK試驗是無意義的，如果非要比較療效，也應該是以臨床療效為終點指標的PD試驗。

和國外不同的是，在中國觸達并影響患者用藥體驗的，只有醫生群體，醫生是實質上的用藥選擇者。而對患者而言，醫生在醫學上的權威性，又決定了醫生對藥物的態度會很大程度影響患者對藥物的態度。“在中國，醫生是唯一的藥物推薦者，醫生如果對藥有懷疑，病人就更會跟著懷疑。”

在美國，由于存在完善的院外藥房系統，有專業的藥劑師向患者解釋藥物的使用方法和注意事項。因此，雖然美國的仿制藥用藥比例高于中國，但患者的心理落差問題比較容易在專業藥師那里得到幫助和解決。

最有效解決公眾對仿制藥藥效擔憂的辦法，是通過藥房系統，讓專業藥劑師來解釋，而不是讓醫生用寶貴時間去承擔這些已應用了幾十年的常規仿制藥的服用和劑量選擇工作。“但短期內，中國的藥店和藥師體系還未得到足夠重視。”張星一表示。

醫生的臨床感受極其重要，在現有的條件下，通過不良反應上報機制這一渠道是臨床醫生反饋藥品質量問題的渠道。

醫保、藥監部門人士在采訪中也提到了這一點——“持續鼓勵臨床一線醫生用好藥品不良反應監測信息平臺，積極反饋藥品質量風險線索。”

在公立醫院醫生忙碌、專業藥師缺位的情況下，相關人士認為應該加強CDE（國家藥品監督管理局藥品審評中心）的“to C”屬性，加強直接對公眾解釋的功能，而不是只“to B”，僅考慮如何支持廠商、研發機構，以及藥品如何進入醫院體系。

改革趨勢和醫保政策下，降價和創新的平衡

多位行業人士認為，中國醫藥行業改革的過程中，產業升級、科學評價體系的建立也許是陣痛所在，但也是必經之路，“中國醫藥行業已經到了這個階段，必須經歷這一輪變革，才能真正走向全球市場。”“必須告訴老百姓藥品的價值在哪里，為什么某些藥貴（知識產權價值）、為什么有些藥可以便宜（大規模工業生產）。”

而集采，便是通過政策來引導產業升級的重要措施——擠壓出仿制藥產業中用于承擔社會職能的部份，使這部分資金流向研發創新藥。在擠出以藥養醫的水分的同時，在合理范圍內，要尊重醫生群體的用藥選擇權。并引導醫生薪酬結構健康化、陽光化。

有業內人士直言，“（相關政策部門）如果能在政策制定時多考慮產業發展，那肯定是更理想的。”“如何平衡降價和創新的關系，是一個長期挑戰，需要時間。”

業內認為，在2015年畢井泉局長主導的藥政改革、2017年和2018年A股科創板第五套和港股18A的開放后，中國歷史上第一次出現了大量資金投入到創新藥行業，“這個機會是難得的，即使經歷波動和洗牌，最終一定還會迎來新一輪的增長。”

在1月份于舊金山舉行的JP摩根大會，MNC（跨國藥企）從中國license in 創新藥，已經成為一種趨勢。張星一回憶20年前的中國制藥產業狀態，他認為，即便當下面臨醫保改革、資本市場IPO受阻和融資困難等壓力，行業低谷可能還會持續幾年，“但長期來看，中國醫藥市場不會停滯。全球市場已經把中國納入為數不多的核心的創新供應鏈。”

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和20年前相比，藥監評審系統在世界上的地位

很多年前，我國藥監權威人士去美國FDA交流訪問，在交流中一位FDA資深官員直言“FDA審評員水平高，是因為我們審評的材料水平高”。言外之意，美國醫藥產業水平高，便于監管部門更好地了解產業發展狀況、發現潛在問題，從而制定更具針對性的監管政策和措施，建立更高水平的藥審體系。

而彼時的中國處于醫藥產業正在起步、藥品質量整體不高、藥監體系剛有雛形的階段。

2015年，由畢井泉主導的藥監改革，是中國制藥走向國際標準的最關鍵一步。而要求仿制藥開展一致性評價背后，是我國藥品技術審評標準體系向國際標準看齊的決心。

不僅仿制藥，新藥的定義也基本在同一時期被刷新，2015年8月，《國務院關于改革藥品醫療器械審評審批制度的意見》將仿制藥的定義由此前的“已有國家標準的藥品”調整為“與原研藥品質量和療效一致的藥品”；同時將新藥的定義正式確定為“未曾在中國境內外上市銷售的藥品”，即“全球新藥”，不再是“中國新藥”。

新藥和仿制藥的標準雙雙提高后，2017年，我國藥品監督管理總局加入國際人用藥品注冊技術協調會（ICH）。多年來，我國藥品監督管理部門不斷加快 ICH指導原則落地，自 2017 年起至 2024 年 11 月 27 日，累計已發布國內技術指導原則 544個，將66個ICH指導原則全部轉化實，使新藥審評依據透明度不斷增加。

如今，在GPMA（全球藥品市場協會）的報告里，“China”是第二大關鍵詞，僅次于“AI”。

多位業內人士認為，“藥品審評審批制度改革的方向無疑是正確的，從國家利益來看，降低藥價、提高仿制藥質量是必要的。幾乎所有發達國家在推行藥監改革時都會落地執行中遇到問題，區別在于，歐美日等國已經走過這個階段。中國現在剛開始，雖然醫藥工業基礎和技術條件支持我們做出改變，但政策的成熟度和百姓的接受度，依舊需要不斷的改進和磨合。”

如何在擠出醫藥銷售水分的同時不影響創新和產業發展，是一個長期的任務。

參考資料：

中國藥品監管40年變遷與思考.中國醫藥創新促進會

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