作為疾病預防的重要手段，疫苗通過刺激免疫系統產生抗體和記憶細胞，讓記憶細胞持續應答，預防未來感染、減少重癥風險，并增強整體免疫力。所以，醫學界關于疫苗技術的創新研究從未停止，它們不斷為人類健康帶來新的希望。

近期，《自然》雜志連續發表具有突破性的疫苗研究成果，引發了廣泛關注。一方面，個性化腫瘤疫苗在晚期腎癌患者中成功引發了強烈的免疫應答，為高復發風險的癌癥患者帶來了新的治療曙光；另一方面，一種生活在人類皮膚上的細菌——表皮葡萄球菌，被科學家們巧妙利用，有望推動無針疫苗的研發，為傳統疫苗接種方式帶來變革。

個性化腫瘤疫苗，晚期腎癌患者的新希望

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“手術切除腫瘤”是治療腎癌的一種標準治療方法，但是術后復發癌癥的風險依然居高不下。遺憾的是，醫學界一直未能找到有效的方法來降低術后的復發率并顯著延長患者的生存期。

現在，一項新發表在《自然》雜志的研究表明，一種個性化抗腫瘤疫苗，成功在9名III期和IV期腎癌患者身上引發了強烈的免疫應答，為高復發風險患者帶來了新的治療希望。

這種疫苗旨在訓練人體免疫系統識別并消滅癌細胞，通常在手術后接種，幫助清除殘留的腫瘤細胞。截至數據收集結束時，所有9名患者在術后平均40個月內均未出現癌癥復發，顯示出顯著的早期療效。

這項I期臨床試驗規模較小，研究對象為9名患有透明細胞腎細胞癌（ccRCC）的患者。透明細胞腎細胞癌是最常見的腎癌類型，對于III期和IV期患者，標準治療方案通常是手術切除腫瘤，術后輔以帕博利珠單抗（pembrolizumab）——一種免疫檢查點抑制劑，以激活免疫系統，降低復發風險。然而，約三分之二的患者仍然會經歷癌癥復發，尤其是對于III期或IV期的晚期患者來說，復發風險很高，使得可用的治療選擇極為有限。

在本次研究中，9名患者中有2名患者患有轉移性疾病，7名患者患有晚期、高分級疾病。研究人員從每位患者的腎腫瘤組織中提取了特定的微小突變蛋白片段，這些特征分子被稱為新抗原（neoantigen）。新抗原是癌癥的獨特分子標志，具有高度特異性，且不存在于正常細胞中，是T細胞介導的抗腫瘤免疫的重要靶點。

此外，研究人員還利用預測算法，篩選出最有可能引發免疫應答的新抗原，并據此制備疫苗。因此，這些疫苗是根據每位患者的腫瘤特征量身定制的，利用腫瘤的遺傳物質訓練免疫系統識別并清除癌細胞。

在試驗過程中，這9名患者均在術后均接受了個性化癌癥疫苗治療，其中5人還聯合使用了免疫療法藥物伊匹木單抗（ipilimumab）。他們會先接受一系列的初始劑量的注射，隨后還會接種兩次加強劑量。

在經過一系列的注射后，患者們均未觀察到嚴重的不良反應。研究人員表示，這種疫苗通過靶向新抗原，能夠引導免疫系統精準攻擊癌細胞，從而能提高療效并減少對正常細胞的免疫毒性。

一系列分析表明，疫苗在三周內成功誘導了免疫反應，疫苗特異性T細胞數量平均增加了166倍，且這些保護性T細胞在體內維持高水平長達三年。此外，實驗室研究顯示，疫苗誘導的T細胞對患者自身的腫瘤細胞具有顯著活性。

這樣的研究結果令人振奮。八年前，當研究團隊啟動這項研究時，尚不確定這種方法是否適用于腎癌。此前，類似方法在黑色素瘤中已顯示出潛力，部分原因在于黑色素瘤具有較多的突變負擔，能夠產生更多新抗原。然而，腎癌的突變負擔較少，可供疫苗靶向的新抗原也相對有限。

現在，新的研究結果顯示，與疫苗相關的新T細胞克隆在短時間內迅速擴增，并展現出強大且持久的免疫應答。這一發現表明，即便在突變負擔較低的腫瘤中，個性化新抗原疫苗仍能成功誘導強烈的免疫反應。

研究人員指出，盡管這些結果仍需在更大規模的研究中進一步驗證，但他們認為這些早期數據已帶來極大希望，表明抗腫瘤疫苗有望成為高復發風險腎癌患者的一種可行治療方案。

表皮葡萄球菌或將推動無針疫苗的研發

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對于微生物來說，健康的人類皮膚并不是一個理想的生存場所——皮膚對于大多數單細胞生物來說過于干燥，且“太咸”了，也沒有太多可以供它們“攝取”的東西。

然而，仍有一些頑強的微生物能夠適應這種環境，并將皮膚作為它們的家園，其中之一便是表皮葡萄球菌（Staphylococcus epidermidis）。這些通常無害的細菌幾乎存在于每個人的每個毛囊中。近年來，科學家們逐漸意識到，免疫系統對表皮葡萄球菌的反應比預期的要強烈得多。

最近，在兩篇發表于《自然》雜志的研究中，研究人員對這種細菌進行了“馴化”。他們發現皮膚不僅僅是一個被動屏障，而且還可以產生自身的抗體來抵抗感染。這一發現為開發可用于皮膚的無針疫苗帶來了可能。

在最初的實驗中，研究人員將棉簽浸入一個含有表皮葡萄球菌的小瓶中，再將棉簽輕輕擦拭一只普通小鼠的頭部。小鼠沒有經歷任何剃毛、沖洗或皮毛清洗等步驟。然后，他們將小鼠放回籠中，并在接下來的六周內，在固定時間點對其進行抽血檢驗，查看這只小鼠的免疫系統是否產生了任何與表皮葡萄球菌結合的抗體。

實驗結果顯示，小鼠對表皮葡萄球菌的抗體應答“令人震驚”。這些抗體的濃度水平緩慢升高，隨后繼續增加，并在六周后達到一個比接種了普通疫苗更高的水平。之后，這一濃度便一直維持在這樣的高水平。這意味著，小鼠仿佛接種了疫苗一樣，它們的抗體應答與針對病原體產生的反應同樣強烈且具備特異性。

研究人員發現，這種現象似乎也自然地發生在人類身上。通過檢測從獻血者獲取的血液樣本，他們發現人類針對表皮葡萄球菌的抗體循環水平，與接種疫苗后產生的抗體水平同樣高。而且，針對表皮葡萄球菌的抗體應答，可以在問題出現之前就“先發制人”，使得免疫系統可以在必要時（比如皮膚破損）迅速做出反應。

那么，是否有可能將表皮葡萄球菌引發的免疫應答，轉而針對病原體，進而開發一種新型疫苗呢？

在第二項研究中，研究人員了解到，表皮葡萄球菌中最能觸發強烈免疫應答的部分是一種名為Aap的蛋白質——這種巨大的樹狀結構從細菌的細胞壁中伸出來，其大小是普通蛋白質的五倍。

研究人員認為，Aap可能會將其最外層的一些部分暴露給免疫應答的崗哨細胞，這些細胞會定期爬過皮膚，對毛囊進行采樣，從Aap的“枝葉”上抓取一些片段，然后將它們帶回內部，向負責針對該物質產生適當抗體應答的其他免疫細胞進行展示。Aap不僅會引發血源性抗體（IgG）的激增，還會引起被稱為IgA的其他抗體的激增，這些抗體位于我們鼻孔和肺部的黏膜層。在小鼠鼻孔中，研究人員觀察到了IgA的激增。

在確定了Aap是抗體的主要目標后，研究人員找到了一種讓它發揮作用的方法。他們用編碼破傷風毒素的基因片段，替換了編碼通常會在Aap的“枝葉”中顯示的部分的基因片段——這個片段是一個劇毒細菌蛋白的無害部分。那么，小鼠的免疫系統會“看到”這個片段，并對其產生特異性抗體應答嗎？

研究人員重復了“浸入”和“擦拭”棉簽的實驗。這次，他們使用的要么是普通的表皮葡萄球菌，要么是經過了生物工程修飾的編碼了破傷風毒素片段的表皮葡萄球菌。

在六周內，他們觀察到，用經過了修飾的表皮葡萄球菌擦拭的小鼠體內產生了極高水平的針對破傷風毒素的抗體。當研究人員向小鼠注射致死劑量的破傷風毒素時，擦拭了普通表皮葡萄球菌的小鼠全部死亡；而擦拭了經過修飾版的表皮葡萄球菌的小鼠沒有出現任何癥狀。

在一項類似的實驗中，研究人員將白喉毒素的基因插入Aap中，同樣誘導了針對白喉毒素的大量抗體。

這些發現表明，表皮葡萄球菌能引發一種類似于傳統疫苗的抗體應答。也就是說，研究人員一步一步地將表皮葡萄球菌變成了一種“即插即用”的、可局部應用的活疫苗。

接下來，研究人員計劃在猴子身上驗證它的有效性。如果一切順利，他們預計這種疫苗接種方法將在兩三年內進入臨床試驗。

大多數疫苗都含有刺激炎癥應答的成分，讓接種后的人感覺不舒服。但表皮葡萄球菌不會引發這些反應。因此，一旦試驗成功，將意味著我們將擁有一種無針疫苗——它完全無痛，不會引發發燒、腫脹、發紅或手臂酸痛，而且也無需排長隊去接種。

本文經授權轉載自微信公眾號「原理」（ID：principia1687）

#參考來源：

https://hms.harvard.edu/news/kidney-cancer-vaccine-shows-promise-early-trial

https://www.dana-farber.org/newsroom/news-releases/2025/cancer-vaccine-shows-promise-for-patients-with-stage-iii-and-iv-kidney-cancer

https://www.nature.com/articles/d41586-025-00308-8

https://www.nature.com/articles/s41586-024-08507-5

https://med.stanford.edu/news/all-news/2024/12/skin-bacteria-vaccine.html

https://www.nature.com/articles/d41586-024-04068-9#ref-CR1

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