從20世紀90年代起，mRNA就被應用于治療性疫苗，直到2020年Covid-19（新冠病毒）大流行的時期，mRNA疫苗的一鳴驚人使其相關技術成為新一代疫苗的候選者。

2023年10月2日，諾貝爾生理學或醫(yī)學獎揭曉，兩項重大發(fā)現榮譽獲獎。這兩位獲獎者，Katalin Karikó博士和Drew Weissman博士，因其對mRNA疫苗的突破性貢獻，共同贏得了這一全球科學領域的至高榮譽。

mRNA技術屬于新一代的免疫療法，其中文意思是“信使核糖核酸”，mRNA是一種天然分子，能向人體細胞發(fā)出指令，然后制造靶蛋白或抗原，從而激發(fā)出人體的免疫反應。

用mRNA技術開發(fā)腫瘤疫苗的優(yōu)勢，在于很容易能同時表達20個以上的腫瘤抗原，因此格外適用于癌癥的個體化治療，即使是很小的腫瘤樣本組織，也可以采集到所有的抗原信息，從而定制個性化腫瘤疫苗。

▲ 腫瘤疫苗類型及作用范圍

雖然目前還沒有臨床上市的mRNA腫瘤疫苗，但是許多制藥企業(yè)已經開展了腫瘤疫苗研發(fā)管線，相當一部分產品已進入I期和II期臨床試驗階段。在對抗實體瘤方面，部分研究學者將目光聚焦在mRNA疫苗領域，這也是無癌家園小編今天要講的主角！

病灶完全緩解且生存超3年！Cevumeran疫苗治療實體瘤療效驚艷！

近日，國際著名醫(yī)學期刊《Nature Medicine》刊登了基于mRNA的個體化新抗原特異性免疫療法autogene cevumeran (BNT122)，與PD-L1阻斷劑atezolizumab（阿替利珠單抗，Tecentriq）和化療連用，在晚期實體瘤患者中的1期臨床研究結果。

自基因 cevumeran（BNT122/RO7198457）是一種基于mRNA的個體化新抗原特異性免疫療法，該療法根據從每位患者腫瘤組織中獲得的腫瘤特異性體細胞突變數據設計，以刺激針對多達 20 種新抗原的 T 細胞反應，旨在降低腫瘤復發(fā)風險并延長患者生存時間。

納入本次研究的213例患有癌癥和局部晚期、轉移性或復發(fā)性無法治愈的惡性腫瘤的患者，主要包括胃癌、微衛(wèi)星穩(wěn)定性結直腸癌、三陰性乳腺癌、黑色素瘤、腎癌、腎細胞癌、尿路上皮癌、非小細胞肺癌、直腸癌。

研究結果顯示，黑色素瘤患者（n=9）客觀緩解率為33.3%，腎細胞癌患者（n=12）客觀緩解率為33.3%；尿路上皮癌患者（n=11）的客觀緩解率為 18.2%；非小細胞肺癌患者（n=10）的客觀緩解率為10.0%。

在劑量遞增隊列中，個別患者表現出持久的臨床益處：胃癌患者在 50 μg 單藥治療隊列中達到完全緩解（CR）。聯合治療隊列中，直腸癌、乳腺癌患者分別達到完全緩解（CR）和部分緩解（PR）。

典型病例

01

【胃食管腺癌】

患者 18 患有 CPI 初治微衛(wèi)星不穩(wěn)定性高、PD-L1 低、HER2+ 胃食管腺癌，肝臟有 1 cm 靶病變，之前曾接受過三種全身療法治療，在接受 8 劑 50 μg 自體基因cevumeran單藥療法后達到完全緩解，反應持續(xù)時間為 21 個月。從完全緩解（CR）確認之時起直到患者在第 39 周 CR 時的最后一次隨訪，CD8+T細胞反應一直保持在高水平。

從患者 18 的縱向血液樣本中分離的新抗原特異性 TCR

02

【直腸癌】

患者 21 患有微衛(wèi)星穩(wěn)定、PD-L1 低的直腸癌，在接受兩線治療后，肺部有 1.1 cm 靶病灶和非靶病灶，在接受 9 劑 38 μg 自體基因cevumeran和atezolizumab治療后達到完全緩解，緩解持續(xù)時間為 8.2 個月，截至臨床數據截止 3 年多后仍在研究中（隨訪 40.7 個月）。

患有CRC的患者 21 的肺部 CT 掃描（頂部），通過體外 IFNγ ELISpot 檢測到的對單個新抗原的 T 細胞反應強度（左下）和使用 pHLA 多聚體染色測定法對針對 C10orf54（T37M）的 CD8 +反應的時間過程分析（右下）

03

【三陰性乳腺癌】

患者 13 患有 PD-L1 高的三陰性乳腺癌（TNBC），在基于 nivolumab 的研究方案治療后病情進展。在用 38 μg 自基因 cevumeran 和 atezolizumab 治療后，患者出現確認的部分緩解，包括肺轉移瘤大小減少，反應持續(xù)時間為 9.9 個月（29.9 個月隨訪）。

13號TNBC患者的肺部CT掃描（上排）和縱向CD8+反應動力學顯示

04

【腎癌】

患者 38 患有腎癌，在入組前接受了包括 nivolumab 在內的四種全身治療，最初在研究期間病情進展，但隨后出現部分緩解。患者胸膜靶病變的最長直徑總和（基線腫瘤）（SLD）為 108 mm，治療 13 個月后減小到10 mm，即腫瘤顯著縮小近10倍！

38 號 RCC 患者的肺部 CT 掃描

此外，在近期一項關于胰腺導管腺癌 (PDAC)采用cevumeran疫苗輔助治療的臨床研究中，16例手術切除的PDAC患者接受了順序輔助治療——atezolizumab、cevumeran和mFOLFIRINOX化療。

50%（8/16）的患者檢測顯示誘導出新抗原特異性T細胞。經過中位3年的隨訪，獲得新抗原特異性免疫反應患者的無復發(fā)生存期（RFS）顯著長于無疫苗激發(fā)免疫反應的患者。獲得免疫反應組中位RFS尚未達到，未獲得免疫反應組中位RFS為13.4個月。

國內首個！腫瘤新生抗原mRNA疫苗-LK101注射液獲FDA IND批準

春節(jié)過后我國癌癥疫苗領域迎來開門紅！2025年2月5日，立康生命科技研發(fā)的腫瘤新生抗原mRNA疫苗產品——LK101注射液成功獲得美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）的IND（臨床試驗申請）批準。這是中國首個在FDA獲批的腫瘤新生抗原mRNA疫苗產品，標志著中國在腫瘤免疫治療領域的創(chuàng)新實力得到了國際認可，也為全球癌癥患者帶來了新的希望。

值得一提的是，早在2023年3月15日，LK101注射液已經獲得中國國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心（NMPA）的臨床試驗默示批準，用于治療晚期實體瘤。

據無癌家園獲悉，這款產品是國內首個獲批進入臨床階段的個性化腫瘤新生抗原疫苗，也是首個獲批進入臨床階段的完全個性化的mRNA編輯產品，是國內mRNA腫瘤疫苗領域的里程碑事件。

圖源NMPA官網

LK101注射液采用的是mRNA-DC（mRNA-樹突狀細胞）疫苗的形式，通過編碼腫瘤新生抗原的mRNA體外轉染樹突細胞疫苗，兼具了mRNA疫苗和DC疫苗的優(yōu)勢。這款疫苗不僅安全性高、耐受性好，還能使患者獲得長期的抗癌效應。

在2024年ASCO大會上，研究人員公布了LK101注射液治療肝細胞癌（HCC）的首次人體臨床研究的驚艷數據，初步證實了這款個性化的基于新抗原的 mRNA 負載樹突狀細胞疫苗與消融術相結合顯著降低了肝細胞癌患者的復發(fā)率。

源自ascopubs官網

該試驗共納入24例 IIa 期HCC患者，分為疫苗接種組（LK101+消融聯合治療）和對照組（消融治療），各12例。接種疫苗組中位隨訪時間為 48.4 個月，對照組為 38.8 個月。接種疫苗組1、2年復發(fā)率分別為18.2%、36.4%，均低于對照組的33.3%、51.4%；2、3年生存率分別為100%、100%，均高于對照組的83%、73%。

值得一提的是，接種疫苗組所有患者均存活，生存期均達4年以上。

該研究結果表明，LK101與消融療法相結合具有可控的安全性，顯示出免疫激活的證據和延長生存期的潛力。與常規(guī)消融相結合，基于新抗原的 mRNA 負載的DC疫苗是一種治療 HCC 的有前途的免疫療法。

目前無癌家園有一款mRNA疫苗正在招募食管癌患者！

條件：1）年齡≥18 周歲，男女均可。

2）組織學確診的食管鱗狀細胞癌。

3）劑量遞增和劑量擴展階段：至少一線系統性治療失敗（治療失敗定義為治療過程中或治療后疾病進展或因無法耐受的不良反應而結束治療）。

4）劑量遞增和劑量擴展階段：至少有一個根據 RECIST v1.1 版標準判斷的可測量病灶，即 CT 或 MRI 顯示非淋巴結病灶長徑≥10 mm 或淋巴結病灶短徑≥15mm，若 CT 掃描層厚>5 mm，病灶直徑最小為層厚的 2 倍。

此外想尋求其他mRNA疫苗或國內外治療新技術幫助的患者，在經濟條件允許的情況下，可以先將病理報告、治療經歷及出院小結等資料提交至無癌家園醫(yī)學部（400-626-9916）進行初步評估。