從20世紀(jì)90年代起，mRNA就被應(yīng)用于治療性疫苗，直到2020年Covid-19（新冠病毒）大流行的時(shí)期，mRNA疫苗的一鳴驚人使其相關(guān)技術(shù)成為新一代疫苗的候選者。

2023年10月2日，諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)揭曉，兩項(xiàng)重大發(fā)現(xiàn)榮譽(yù)獲獎(jiǎng)。這兩位獲獎(jiǎng)?wù)?，Katalin Karikó博士和Drew Weissman博士，因其對(duì)mRNA疫苗的突破性貢獻(xiàn)，共同贏得了這一全球科學(xué)領(lǐng)域的至高榮譽(yù)。

mRNA技術(shù)屬于新一代的免疫療法，其中文意思是“信使核糖核酸”，mRNA是一種天然分子，能向人體細(xì)胞發(fā)出指令，然后制造靶蛋白或抗原，從而激發(fā)出人體的免疫反應(yīng)。

用mRNA技術(shù)開(kāi)發(fā)腫瘤疫苗的優(yōu)勢(shì)，在于很容易能同時(shí)表達(dá)20個(gè)以上的腫瘤抗原，因此格外適用于癌癥的個(gè)體化治療，即使是很小的腫瘤樣本組織，也可以采集到所有的抗原信息，從而定制個(gè)性化腫瘤疫苗。

▲ 腫瘤疫苗類型及作用范圍

雖然目前還沒(méi)有臨床上市的mRNA腫瘤疫苗，但是許多制藥企業(yè)已經(jīng)開(kāi)展了腫瘤疫苗研發(fā)管線，相當(dāng)一部分產(chǎn)品已進(jìn)入I期和II期臨床試驗(yàn)階段。在對(duì)抗實(shí)體瘤方面，部分研究學(xué)者將目光聚焦在mRNA疫苗領(lǐng)域，這也是無(wú)癌家園小編今天要講的主角！

病灶完全緩解且生存超3年！Cevumeran疫苗治療實(shí)體瘤療效驚艷！

近日，國(guó)際著名醫(yī)學(xué)期刊《Nature Medicine》刊登了基于mRNA的個(gè)體化新抗原特異性免疫療法autogene cevumeran (BNT122)，與PD-L1阻斷劑atezolizumab（阿替利珠單抗，Tecentriq）和化療連用，在晚期實(shí)體瘤患者中的1期臨床研究結(jié)果。

自基因 cevumeran（BNT122/RO7198457）是一種基于mRNA的個(gè)體化新抗原特異性免疫療法，該療法根據(jù)從每位患者腫瘤組織中獲得的腫瘤特異性體細(xì)胞突變數(shù)據(jù)設(shè)計(jì)，以刺激針對(duì)多達(dá) 20 種新抗原的 T 細(xì)胞反應(yīng)，旨在降低腫瘤復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)并延長(zhǎng)患者生存時(shí)間。

納入本次研究的213例患有癌癥和局部晚期、轉(zhuǎn)移性或復(fù)發(fā)性無(wú)法治愈的惡性腫瘤的患者，主要包括胃癌、微衛(wèi)星穩(wěn)定性結(jié)直腸癌、三陰性乳腺癌、黑色素瘤、腎癌、腎細(xì)胞癌、尿路上皮癌、非小細(xì)胞肺癌、直腸癌。

研究結(jié)果顯示，黑色素瘤患者（n=9）客觀緩解率為33.3%，腎細(xì)胞癌患者（n=12）客觀緩解率為33.3%；尿路上皮癌患者（n=11）的客觀緩解率為 18.2%；非小細(xì)胞肺癌患者（n=10）的客觀緩解率為10.0%。

在劑量遞增隊(duì)列中，個(gè)別患者表現(xiàn)出持久的臨床益處：胃癌患者在 50 μg 單藥治療隊(duì)列中達(dá)到完全緩解（CR）。聯(lián)合治療隊(duì)列中，直腸癌、乳腺癌患者分別達(dá)到完全緩解（CR）和部分緩解（PR）。

典型病例

01

【胃食管腺癌】

患者 18 患有 CPI 初治微衛(wèi)星不穩(wěn)定性高、PD-L1 低、HER2+ 胃食管腺癌，肝臟有 1 cm 靶病變，之前曾接受過(guò)三種全身療法治療，在接受 8 劑 50 μg 自體基因cevumeran單藥療法后達(dá)到完全緩解，反應(yīng)持續(xù)時(shí)間為 21 個(gè)月。從完全緩解（CR）確認(rèn)之時(shí)起直到患者在第 39 周 CR 時(shí)的最后一次隨訪，CD8+T細(xì)胞反應(yīng)一直保持在高水平。

從患者 18 的縱向血液樣本中分離的新抗原特異性 TCR

02

【直腸癌】

患者 21 患有微衛(wèi)星穩(wěn)定、PD-L1 低的直腸癌，在接受兩線治療后，肺部有 1.1 cm 靶病灶和非靶病灶，在接受 9 劑 38 μg 自體基因cevumeran和atezolizumab治療后達(dá)到完全緩解，緩解持續(xù)時(shí)間為 8.2 個(gè)月，截至臨床數(shù)據(jù)截止 3 年多后仍在研究中（隨訪 40.7 個(gè)月）。

患有CRC的患者 21 的肺部 CT 掃描（頂部），通過(guò)體外 IFNγ ELISpot 檢測(cè)到的對(duì)單個(gè)新抗原的 T 細(xì)胞反應(yīng)強(qiáng)度（左下）和使用 pHLA 多聚體染色測(cè)定法對(duì)針對(duì) C10orf54（T37M）的 CD8 +反應(yīng)的時(shí)間過(guò)程分析（右下）

03

【三陰性乳腺癌】

患者 13 患有 PD-L1 高的三陰性乳腺癌（TNBC），在基于 nivolumab 的研究方案治療后病情進(jìn)展。在用 38 μg 自基因 cevumeran 和 atezolizumab 治療后，患者出現(xiàn)確認(rèn)的部分緩解，包括肺轉(zhuǎn)移瘤大小減少，反應(yīng)持續(xù)時(shí)間為 9.9 個(gè)月（29.9 個(gè)月隨訪）。

13號(hào)TNBC患者的肺部CT掃描（上排）和縱向CD8+反應(yīng)動(dòng)力學(xué)顯示

04

【腎癌】

患者 38 患有腎癌，在入組前接受了包括 nivolumab 在內(nèi)的四種全身治療，最初在研究期間病情進(jìn)展，但隨后出現(xiàn)部分緩解?；颊咝啬ぐ胁∽兊淖铋L(zhǎng)直徑總和（基線腫瘤）（SLD）為 108 mm，治療 13 個(gè)月后減小到10 mm，即腫瘤顯著縮小近10倍！

38 號(hào) RCC 患者的肺部 CT 掃描

此外，在近期一項(xiàng)關(guān)于胰腺導(dǎo)管腺癌 (PDAC)采用cevumeran疫苗輔助治療的臨床研究中，16例手術(shù)切除的PDAC患者接受了順序輔助治療——atezolizumab、cevumeran和mFOLFIRINOX化療。

50%（8/16）的患者檢測(cè)顯示誘導(dǎo)出新抗原特異性T細(xì)胞。經(jīng)過(guò)中位3年的隨訪，獲得新抗原特異性免疫反應(yīng)患者的無(wú)復(fù)發(fā)生存期（RFS）顯著長(zhǎng)于無(wú)疫苗激發(fā)免疫反應(yīng)的患者。獲得免疫反應(yīng)組中位RFS尚未達(dá)到，未獲得免疫反應(yīng)組中位RFS為13.4個(gè)月。

國(guó)內(nèi)首個(gè)！腫瘤新生抗原mRNA疫苗-LK101注射液獲FDA IND批準(zhǔn)

春節(jié)過(guò)后我國(guó)癌癥疫苗領(lǐng)域迎來(lái)開(kāi)門紅！2025年2月5日，立康生命科技研發(fā)的腫瘤新生抗原mRNA疫苗產(chǎn)品——LK101注射液成功獲得美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）的IND（臨床試驗(yàn)申請(qǐng)）批準(zhǔn)。這是中國(guó)首個(gè)在FDA獲批的腫瘤新生抗原mRNA疫苗產(chǎn)品，標(biāo)志著中國(guó)在腫瘤免疫治療領(lǐng)域的創(chuàng)新實(shí)力得到了國(guó)際認(rèn)可，也為全球癌癥患者帶來(lái)了新的希望。

值得一提的是，早在2023年3月15日，LK101注射液已經(jīng)獲得中國(guó)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心（NMPA）的臨床試驗(yàn)?zāi)九鷾?zhǔn)，用于治療晚期實(shí)體瘤。

據(jù)無(wú)癌家園獲悉，這款產(chǎn)品是國(guó)內(nèi)首個(gè)獲批進(jìn)入臨床階段的個(gè)性化腫瘤新生抗原疫苗，也是首個(gè)獲批進(jìn)入臨床階段的完全個(gè)性化的mRNA編輯產(chǎn)品，是國(guó)內(nèi)mRNA腫瘤疫苗領(lǐng)域的里程碑事件。

圖源NMPA官網(wǎng)

LK101注射液采用的是mRNA-DC（mRNA-樹(shù)突狀細(xì)胞）疫苗的形式，通過(guò)編碼腫瘤新生抗原的mRNA體外轉(zhuǎn)染樹(shù)突細(xì)胞疫苗，兼具了mRNA疫苗和DC疫苗的優(yōu)勢(shì)。這款疫苗不僅安全性高、耐受性好，還能使患者獲得長(zhǎng)期的抗癌效應(yīng)。

在2024年ASCO大會(huì)上，研究人員公布了LK101注射液治療肝細(xì)胞癌（HCC）的首次人體臨床研究的驚艷數(shù)據(jù)，初步證實(shí)了這款個(gè)性化的基于新抗原的 mRNA 負(fù)載樹(shù)突狀細(xì)胞疫苗與消融術(shù)相結(jié)合顯著降低了肝細(xì)胞癌患者的復(fù)發(fā)率。

源自ascopubs官網(wǎng)

該試驗(yàn)共納入24例 IIa 期HCC患者，分為疫苗接種組（LK101+消融聯(lián)合治療）和對(duì)照組（消融治療），各12例。接種疫苗組中位隨訪時(shí)間為 48.4 個(gè)月，對(duì)照組為 38.8 個(gè)月。接種疫苗組1、2年復(fù)發(fā)率分別為18.2%、36.4%，均低于對(duì)照組的33.3%、51.4%；2、3年生存率分別為100%、100%，均高于對(duì)照組的83%、73%。

值得一提的是，接種疫苗組所有患者均存活，生存期均達(dá)4年以上。

該研究結(jié)果表明，LK101與消融療法相結(jié)合具有可控的安全性，顯示出免疫激活的證據(jù)和延長(zhǎng)生存期的潛力。與常規(guī)消融相結(jié)合，基于新抗原的 mRNA 負(fù)載的DC疫苗是一種治療 HCC 的有前途的免疫療法。

目前無(wú)癌家園有一款mRNA疫苗正在招募食管癌患者！

條件：1）年齡≥18 周歲，男女均可。

2）組織學(xué)確診的食管鱗狀細(xì)胞癌。

3）劑量遞增和劑量擴(kuò)展階段：至少一線系統(tǒng)性治療失?。ㄖ委熓《x為治療過(guò)程中或治療后疾病進(jìn)展或因無(wú)法耐受的不良反應(yīng)而結(jié)束治療）。

4）劑量遞增和劑量擴(kuò)展階段：至少有一個(gè)根據(jù) RECIST v1.1 版標(biāo)準(zhǔn)判斷的可測(cè)量病灶，即 CT 或 MRI 顯示非淋巴結(jié)病灶長(zhǎng)徑≥10 mm 或淋巴結(jié)病灶短徑≥15mm，若 CT 掃描層厚>5 mm，病灶直徑最小為層厚的 2 倍。

此外想尋求其他mRNA疫苗或國(guó)內(nèi)外治療新技術(shù)幫助的患者，在經(jīng)濟(jì)條件允許的情況下，可以先將病理報(bào)告、治療經(jīng)歷及出院小結(jié)等資料提交至無(wú)癌家園醫(yī)學(xué)部（400-626-9916）進(jìn)行初步評(píng)估。