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2025年2月21日，輝瑞宣布將中止商業化去年剛獲得FDA批準的B型血友病治療藥物Beqvez（fidanacogene elaparvovec）【1】。

隨著Beqvez退市，輝瑞不再有任何基因治療處于臨床或商業化階段，而且輝瑞在2023年7月已將早期研發階段的基因治療賣給了阿斯利康旗下的罕見病部門Alexion【2】。“宇宙第一大藥廠”可以說是完全退出基因治療，多年來屢次被寄予厚望的基因治療似乎又遇到了“不及預期”的瓶頸期。

被基于厚望的血友病基因治療

Beqvez在2024年4月26日才獲得FDA批準用于治療B型血友病，不到一年被輝瑞直接放棄，可以說完全不在業界預期內【3】。血友病多為遺傳病，表現為凝血功能受損，主要包括A型與B型，前者缺乏第8凝血因子，后者缺第9凝血因子，它們都是X染色體隱性遺傳病，因此多見于男性，女性血友病患者極為罕見。從發病率看A型血友病大約為5千到1萬人中有1例，B型則約為4萬人中1例。

血友病傳統治療方式為補充凝血因子，根據疾病嚴重程度，有些患者會需要定時補充凝血因子（即預防性使用）。近年來的新型治療方法包括非凝血因子的促凝血功能藥物。可這兩類療法都需要終身使用，讓血友病成了具有一次性治愈潛力的基因療法主戰場。

血友病的其它一些特質也利好基因治療：凝血因子8和9都主要由肝臟分泌，而肝臟是目前基因治療最容易靶向的器官之一；人體能耐受的凝血因子范圍較大，稍微有一點就夠用，多一些也沒毒，這也適合很難精準調控“給藥量”的基因治療。

2022年11月，FDA批準了第一款血友病基因治療，CSL公司用于治療B型血友病的Hemgenix （etranacogene dezaparvovec）【4】。2023年6月，FDA批準了第一款A型血友病基因治療，BioMarin的Roctavian（valoctocogene roxaparvovec）【5】。

加上去年4月批準的Beqvez，三款血友病基因療法都是一次性治療。也讓醫藥界一度有基因療法將治好血友病的期待。Hemgenix和Roctavian上市時都被認為有成為重磅藥物（年銷售超過10億美元）的潛力。

賣不出去的一次性治愈

可到目前為止，三款血友病基因治療均是慘淡經營。CSL盡管宣稱Hemgenix的銷售在加速，但至今該款產品的營收沒有到CSL愿意單獨公布銷售額的程度【6】。

Roctavian更是尷尬，2023年預期銷售5千-1.5億美元，實際賣了350萬美元，24年賣了2600萬美元【1，7】，眼見藥賣不出去，Roctavian去年還被BioMarin管理層點過名，被列為可以考慮出售的資產。

Roctavian標價290萬美元，Hemgenix和Beqvez標價均為350萬美元。如此高的標價下，慘淡的營收意味著沒有幾個患者使用這些基因治療（Beqvez在臨床試驗外可能無人使用）。

但這不是血友病市場小，羅氏治療血友病的非凝血因子抗體藥Hemlibra去年全球大賣50億美元，而該藥每位患者的年治療費用是50-60萬美元，完全是靠大量血友病患者使用該藥才撐起如此高的營收。此外，Hemlibra也充分證明血友病藥物上市后可以迅速放量，2017年底獲得FDA批準后，2018年銷售額就達2.5億美元【8】。

不是沒有血友病患者愿意用新藥，只是沒有愿意用基因治療的血友病患者。

這樣的銷售業績可以說是令人大跌眼鏡，畢竟這幾個基因治療在臨床試驗里都展示不錯的長期有效性，例如去年BioMarin公布的Roctavian 3期臨床試驗4年跟蹤結果，整整4年134名受試者中只有24人用過凝血因子【9】。

基因治療又遇困境

基因治療過去幾十年都是令醫藥界內外都無限遐想的領域，但恐怕也是最命途多舛的治療方法。

1999年，基因治療先驅人物賓大教授Jim Wilson開發的一個用腺病毒為載體基因治療，在臨床試驗中造成18歲的受試者Jesse Gelsinger因嚴重不良反應去世，導致整個基因治療領域多年停滯【10】。Jim Wilson之后致力于研究更安全的基因治療載體AAV病毒，幾乎以逆天改命的方式讓基因治療再度回到主流。迄今商業化最成功的基因治療，用于脊髓性肌肉萎縮癥（SMA）的Zolgensma（onasemnogene abeparvovec），使用的AAV9載體，就是由Jim Wilson實驗室發現。

Zolgensma如今已是重磅藥物，可類似的成功在基因治療領域卻少之又少。血友病領域基因治療的集體糟糕表現，被歸咎于基因治療極為復雜，美國的血友病治療主要在獨立于醫院的血友病治療中心，而基因治療必須在醫院內部臨床中心進行，導致推廣困難。此外，安全性的顧慮，只能用一次的機會成本也在影響基因治療的商業化。

這些讓宇宙第一藥廠都撂挑子不干的挑戰是基因治療的普遍困境，并非局限于血友病。在輝瑞徹底退出基因治療的同一天，曾經的基因治療先驅藍鳥生物（Bluebird Bio）以3千萬美元的超低價賣身私募基金【11】。

藍鳥曾經市值高達90億美元，而且目前有三款基因治療獲得上市批準，分別針對地中海貧血、腎上腺腦白質營養不良和鐮狀細胞病。但諷刺的是這些基因治療上市前，投資人對藍鳥還能充滿幻想，上市后卻迎來“見光死”，暴露出根本沒法盈利，令曾經的明星公司被迅速拋棄。

基因治療還能再翻一次身嗎？

不僅是輝瑞全線退離基因治療，2019年以43億美元高價收購基因治療公司Spark Therapeutics的羅氏近年來也連續砍掉基因治療管線，包括來自Sparks的兩款針對A型血友病的基因治療【12】。

基因治療無疑又碰上了一個低谷。但如今基因治療的低谷與Jesse Gelsinger去世導致的低谷完全不同，或許能更快翻身。

當時基因治療被投資人、醫藥界拋棄是出于安全性，沒有安全的遞送載體，基因治療就不可能成功。而Jesse Gelsinger悲劇后很長一段時間，沒多少人敢說一定能找到足夠安全的遞送載體，即使相信可以的也不確定需要多久才能找到。

如今基因治療的低谷是多個產品商業化困難導致，在技術上，基因治療已經被證實可行。更何況Zolgensma的成功顯示不是所有基因治療都沒法成功商業化。只是這類復雜治療的商業化遠比過去偏樂觀的估計要困難。

其實醫藥行業經常會出現某個新興方向有突破后大量“熱錢”涌入，導致短時間內該方向管線甚至產品井噴，隨后在后期研發乃至商業化時，才發現不少為了不錯過風口而立的項沒有前途。腫瘤免疫藥物K藥O藥成功后曾經各個免疫檢查位點都被當做下一個重磅腫瘤藥物研發，如今大多以不及預期或完全失敗告終。

當下基因治療的退潮有一定類似性，AAV載體的成功，CRISPR的突破，讓業界低估了基因治療的研發難度，忽視了這仍是一種非常復雜的治療，導致在新藥最后的大考，商業化上碰到困難。

要像Zolgensma般突破商業化瓶頸，未來的基因治療必須考慮到在市場競爭中不存在單獨的基因治療賽道，血友病的基因治療會與所有血友病治療方案競爭。在可預計的未來，基因治療無論是生產成本還是治療便捷性，都會遠遠落后于小分子藥物、抗體等傳統藥物。必須在療效上和傳統藥物拉開足夠差距，或者在傳統藥物療效顯著不足的方向，才有勝算。

Zolgensma的成功建立在SMA是絕癥，而該基因療法上市時唯一的對手ASO藥物Nusinersen需要反復在中樞神經系統給藥。基因治療的一次性特質帶來了足夠的差異化。反觀血友病，Hemlibra的成功導致幾個基因治療都沒有令人眼前一亮的感覺，治療的復雜性反讓它們的推廣變得異常困難。

由于可用的載體有限，基因治療有極高的機會成本，一次治愈很有吸引力，但這種療法患者一輩子很可能也只能試一次。

要獲得市場認可，基因治療必須有絕對出色的療效——包括長期有效性，讓醫療人員以及患者愿意賭這唯一的治療機會。療效持久性就一直困擾血友病基因療法，即使有較長的跟蹤數據，可受試者體內相關凝血因子表達逐漸下降還是引來一定顧慮。

此外，基因治療的一次性意味著這類療法的內部競爭極為殘酷，一個病里恐怕很難容下多個基因治療。藍鳥與福泰/CRISPR Therapeutics兩種鐮狀細胞病基因治療先后上市，福泰/CRISPR Therapeutics的產品商業化也很慢，可好歹還在前進，稍差一點的藍鳥產品則在上市伊始就面臨著必然失敗的結局。

考慮到基因治療領域不少疾病有多家公司競爭，低谷帶來的洗牌恐怕才剛剛開始。但另一方面，只有經歷過必要的洗牌重組，我們才有望看到下一個Zolgensma。如同羅氏主動放棄了收購Spark獲得的最晚期A型血友病基因療法SPK-8011，轉向功能增強的新一代血友病基因治療管線RG6797。

輝瑞目前與堿基編輯先驅公司Beam也有合作。雖遇低谷，但已經到來的基因治療不會消失。

參考資料

1.
https://www.fiercepharma.com/pharma/pfizer-empties-gene-therapy-portfolio-discontinues-hemophilia-treatment-beqvez

2.hhttps://www.astrazeneca.com/media-centre/press-releases/2023/alexion-enters-gene-therapy-agreement-with-pfizer.html

3.https://www.pfizer.com/news/press-release/press-release-detail/us-fda-approves-pfizers-beqveztm-fidanacogene-elaparvovec

4.https://newsroom.csl.com/2022-11-22-U-S-Food-and-Drug-Administration-approves-CSLs-HEMGENIX-R-etranacogene-dezaparvovec-drlb-,-the-first-gene-therapy-for-hemophilia-B

5.https://www.asgct.org/publications/news/june-2023/fda-approves-first-gene-therapy-severe-hemophiliaa

6.https://www.biopharmadive.com/news/pfizer-fda-approval-beqvez-hemophilia-b-gene-therapy/714423/

7.https://www.biopharmadive.com/news/biomarin-roctavian-sales-hemophilia-gene-therapy/708321/

8.https://www.biopharmadive.com/news/nhs-coverage-opens-up-hemlibra-to-thousands-more-patients/561401/

9.https://www.prnewswire.com/news-releases/biomarin-presents-new-phase-3-four-year-data-underscoring-long-term-safety-and-efficacy-of-roctavian-valoctocogene-roxaparvovec-rvox-at-international-society-on-thrombosis-and-haemostasis-2024-congress-302166583.html

10.https://cen.acs.org/business/The-redemption-of-James-Wilson-gene-therapy-pioneer/97/i36

11.https://www.cnbc.com/2025/02/21/bluebird-bio-gene-therapy-sells-itself-to-carlyle-and-sk-capital.html

12.https://www.fiercebiotech.com/biotech/roche-mothballs-another-hemophilia-gene-therapy-under-spark-it-plans-debut-new-hematologic

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