山東
集采背景下抗菌藥物科學管理的重要性
集采政策是對我國藥品采購制度的重大改革，旨在降低患者藥費，提高藥物可負擔性，提升醫保基金的使用效率等。近年來，隨著集采納入的抗菌藥物種類逐漸增多，集采政策的實施使得抗菌藥物的臨床使用更加規范化，有效降低了藥品價格，但抗菌藥物的特殊性也決定了需實時關注政策帶來的影響1。
1.不同批次集采后均有報道顯示抗菌藥物用藥頻度(DDDs)上升，增幅高達110%
集采的抗菌藥物大多數為仿制藥，而非原研藥，醫生考慮療效，增加劑量或換用更高級的抗菌藥物，或是醫院為完成約定采購量，將采購量分攤到科室，導致抗菌藥物濫用風險增加2。一項研究納入2020-2021年1-3季度第3批集采6個抗菌藥物的銷售數據，結果顯示，６個抗菌藥物DDDs較國家集采前同期平均增長了45％；其中，克拉霉素增輻最高達到110％（圖1）3。
圖1 2020-2021年中選抗菌藥物DDDs增長率3
一項研究納入東莞市橫瀝醫院2018年1月至2022年12月抗菌藥物銷售數據，結果顯示，集采政策實施后，頭孢呋辛酯片、阿奇霉素片和左氧氟沙星片的DDDs均較集采前有所上升（圖2）4。
圖2 集采政策實施前后抗菌藥物DDDs比較4
2.集采抗菌藥物大劑量或聯合使用增多，致使病原菌對抗菌藥物的耐藥率顯著升高，增幅高達84.77%
中南大學湘雅醫院一項研究納入在2019年6-9月和2020年6-9月期間使用美羅培南治療的1039例成年患者的處方信息，其中2019年6-9月（集采前）處方533份，2020年6-9月（集采后）處方506份。患者使用美羅培南前病原微生物檢測結果顯示，集采前后碳青霉烯耐藥革蘭陰性菌（CRO）分離株在所有分離株中均占比最高，集采前CRO分離株占比為22.92%，集采后CRO分菌株占比高達42.35%，增長率高達84.77%（圖3）5。
圖3 集采后患者使用美羅培南前標本分離菌株占比的增長率5
一項回顧性研究納入上海某醫院集采政策實施前（2021年12月至2022年5月，86例）和實施后（2022年12月至2023年5月，76例）替加環素臨床使用信息，結果表明，國家集采政策實施后，切實減輕了患者和醫保的經濟負擔，但替加環素聯用其他抗菌藥物的比例顯著升高（
P<0.05），常規劑量或單用可能增加細菌耐藥風險6。
國內一項單中心研究發現，專項集采執行后，大腸埃希菌和肺炎克雷伯菌對頭孢哌酮/舒巴坦、哌拉西林/他唑巴坦、氨芐西林/舒巴坦、頭孢他啶、頭孢曲松的耐藥率均顯著升高（
P<0.05）（表1）7。
表1 大腸埃希菌和肺炎克雷伯菌對常用抗菌藥物的年度耐藥率（%）7
3.集采后院內抗菌藥物用藥結構發生變化，高級別抗菌藥物用藥頻度增加，增幅達23.9%-80.21%
湖南某醫院臨床藥師在查房時發現，臨床存在因擔心集采品種療效欠佳而選用更高級別、抗菌譜更廣的品種，或者通過增加劑量來增強療效的心理，加之高級別抗菌藥物在集采中獲得的價格優勢又進一步促進了其使用，如特殊使用級藥物美羅培南在該院供應目錄中的價格由77.48元 降至9.48元，降幅達到87.8%，集采后用藥頻度增加了80.21%，專項集采執行后，β-內酰胺類/β-內酰胺酶抑制劑復方制劑（BL/BLIs）和碳青霉烯類的抗菌藥物使用強度均升高超過0.5DDDs（圖4）7。
圖4 集采后抗菌藥物使用強度分析7
浙江省某三甲醫院臨床藥師抗菌藥物處方點評和日常查房工作中，發現存在因質疑集采品種臨床療效而直接選用更高級別抗菌藥物的不合理現象。如臨床醫師反饋，在臨床一些需要使用頭孢哌酮/舒巴坦作為經驗性用藥的情形，會直接升級使用美羅培南。如特殊使用級抗菌藥物“美羅培南”在集采后用藥頻度占比上升23.9%，而β-內酰胺/β-內酰胺酶抑制劑復方制劑“頭孢哌酮/舒巴坦、哌拉西林/他唑巴坦”在集采后用藥頻度占比分別下降31.99%和27.13%（圖5）1。
圖5 集采前后部分抗菌藥物的DDDs變化1
4.集采中選仿制藥療效和安全性與原研仍存在差距，初始治療失敗或延遲治療均影響患者預后
一項納入2019年7月至2023年7月使用集采與原研替加環素治療的318例細菌性感染患者的多中心真實世界研究發現，與集采仿制藥相比，替加環素原研藥治療患者中體溫恢復至正常范圍的患者比例更高（38.4% vs 33.7%，
P<0.05）， 凝血酶原時間延長的發生率較低（12.8% vs 25.6%，
P<0.05）8。
一項納入2022年1月至6月和2023年1月至6月使用頭孢哌酮/舒巴坦治療的151例社區獲得性肺炎（CAP）患者的回顧性研究發現，與集采仿制藥相比，頭孢哌酮/舒巴坦原研藥治療CAP患者的治療有效率更高（83.10% vs 60.00%，
P<0.01）9。
一項納入頭孢哌酮/舒巴坦治療的58例重癥肺炎患者的隨機雙盲研究發現，與集采仿制藥相比，頭孢哌酮/舒巴坦原研藥治療患者的用藥療程、用藥總劑量、合用其他抗生素使用時間及其他抗生素使用劑量均更低（
P<0.05）（圖6），且 治療有效率更高（75.86% vs 62.07%，
P<0.05）， 不良反應發生率更低（3.45% vs 13.79%，
P<0.05）10。
圖6 頭孢哌酮/舒巴坦原研藥與仿制藥用藥療程、總劑量及合用其他抗生素情況比較10
由于仿制藥具有一定的價格優勢，集采藥品多以仿制藥為主11。國家帶量采購的藥品均已通過了一致性檢驗，即藥物等效性實驗和生物等效性實驗，但仿制藥能否全面替代原研藥，存在爭議11。既往研究發現，初始治療失敗嚴重影響社區獲得性肺炎患者預后，導致患者住院時間延長，死亡率增加（圖7）12。
圖7 初始治療失敗對社區獲得性肺炎患者預后的影響12
《中國成人醫院獲得性肺炎與呼吸機相關性肺炎（HAP/VAP）診斷和治療指南（2018年版）》指出，在確立HAP/VAP臨床診斷并安排病原學檢查后，應盡早進行經驗性抗感染治療，如果延遲治療，即使藥物選擇適當，仍可導致死亡率增加及住院時間延長13。既往研究發現，對于腸桿菌目細菌感染患者，無論碳青霉烯類藥物的敏感性如何，盡早（培養陽性48h內）啟動適當的抗菌治療均可改善患者預后，可縮短患者抗菌藥物治療療程和住院時間，減少住院費用，提高出院回家的可能性，降低住院死亡或出院到醫療護理機構的風險（
P<0.01）（表2）14。
表2 盡早和延遲（培養陽性48h后）適當治療腸桿菌目細菌感染相關結局的多變量校正分析14
注：a：培養后；b：
P<0.01；c：接受盡早適當治療的CSE感染患者為參照；CSE：碳青霉烯類敏感腸桿菌目細菌；CRE：碳青霉烯類耐藥腸桿菌目細菌
綜上所述，集采政策下的抗菌藥物使用可能發生抗菌藥物用藥頻度上升3,4，細菌耐藥性增加5-7，用藥結構變化1,7，同時集采中選仿制藥的療效和安全性與原研藥存在一定差距8-10，初始治療失敗及延遲治療均影響患者預后，需盡早啟動適當的抗菌治療以改善患者預后12-14，建議有序推進抗菌藥物集采工作時，進一步加強抗菌藥物科學管理和合理使用1。
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