集采背景下抗菌藥物科學管理的重要性

集采政策是對我國藥品采購制度的重大改革，旨在降低患者藥費，提高藥物可負擔性，提升醫(yī)保基金的使用效率等。近年來，隨著集采納入的抗菌藥物種類逐漸增多，集采政策的實施使得抗菌藥物的臨床使用更加規(guī)范化，有效降低了藥品價格，但抗菌藥物的特殊性也決定了需實時關(guān)注政策帶來的影響1。

1.不同批次集采后均有報道顯示抗菌藥物用藥頻度(DDDs)上升，增幅高達110%

集采的抗菌藥物大多數(shù)為仿制藥，而非原研藥，醫(yī)生考慮療效，增加劑量或換用更高級的抗菌藥物，或是醫(yī)院為完成約定采購量，將采購量分攤到科室，導致抗菌藥物濫用風險增加2。一項研究納入2020-2021年1-3季度第3批集采6個抗菌藥物的銷售數(shù)據(jù)，結(jié)果顯示，６個抗菌藥物DDDs較國家集采前同期平均增長了45％；其中，克拉霉素增輻最高達到110％（圖1）3。

圖1 2020-2021年中選抗菌藥物DDDs增長率3

一項研究納入東莞市橫瀝醫(yī)院2018年1月至2022年12月抗菌藥物銷售數(shù)據(jù)，結(jié)果顯示，集采政策實施后，頭孢呋辛酯片、阿奇霉素片和左氧氟沙星片的DDDs均較集采前有所上升（圖2）4。

圖2 集采政策實施前后抗菌藥物DDDs比較4

2.集采抗菌藥物大劑量或聯(lián)合使用增多，致使病原菌對抗菌藥物的耐藥率顯著升高，增幅高達84.77%

中南大學湘雅醫(yī)院一項研究納入在2019年6-9月和2020年6-9月期間使用美羅培南治療的1039例成年患者的處方信息，其中2019年6-9月（集采前）處方533份，2020年6-9月（集采后）處方506份。患者使用美羅培南前病原微生物檢測結(jié)果顯示，集采前后碳青霉烯耐藥革蘭陰性菌（CRO）分離株在所有分離株中均占比最高，集采前CRO分離株占比為22.92%，集采后CRO分菌株占比高達42.35%，增長率高達84.77%（圖3）5。

圖3 集采后患者使用美羅培南前標本分離菌株占比的增長率5

一項回顧性研究納入上海某醫(yī)院集采政策實施前（2021年12月至2022年5月，86例）和實施后（2022年12月至2023年5月，76例）替加環(huán)素臨床使用信息，結(jié)果表明，國家集采政策實施后，切實減輕了患者和醫(yī)保的經(jīng)濟負擔，但替加環(huán)素聯(lián)用其他抗菌藥物的比例顯著升高（

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國內(nèi)一項單中心研究發(fā)現(xiàn)，專項集采執(zhí)行后，大腸埃希菌和肺炎克雷伯菌對頭孢哌酮/舒巴坦、哌拉西林/他唑巴坦、氨芐西林/舒巴坦、頭孢他啶、頭孢曲松的耐藥率均顯著升高（

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表1 大腸埃希菌和肺炎克雷伯菌對常用抗菌藥物的年度耐藥率（%）7

3.集采后院內(nèi)抗菌藥物用藥結(jié)構(gòu)發(fā)生變化，高級別抗菌藥物用藥頻度增加，增幅達23.9%-80.21%

湖南某醫(yī)院臨床藥師在查房時發(fā)現(xiàn)，臨床存在因擔心集采品種療效欠佳而選用更高級別、抗菌譜更廣的品種，或者通過增加劑量來增強療效的心理，加之高級別抗菌藥物在集采中獲得的價格優(yōu)勢又進一步促進了其使用，如特殊使用級藥物美羅培南在該院供應目錄中的價格由77.48元 降至9.48元，降幅達到87.8%，集采后用藥頻度增加了80.21%，專項集采執(zhí)行后，β-內(nèi)酰胺類/β-內(nèi)酰胺酶抑制劑復方制劑（BL/BLIs）和碳青霉烯類的抗菌藥物使用強度均升高超過0.5DDDs（圖4）7。

圖4 集采后抗菌藥物使用強度分析7

浙江省某三甲醫(yī)院臨床藥師抗菌藥物處方點評和日常查房工作中，發(fā)現(xiàn)存在因質(zhì)疑集采品種臨床療效而直接選用更高級別抗菌藥物的不合理現(xiàn)象。如臨床醫(yī)師反饋，在臨床一些需要使用頭孢哌酮/舒巴坦作為經(jīng)驗性用藥的情形，會直接升級使用美羅培南。如特殊使用級抗菌藥物“美羅培南”在集采后用藥頻度占比上升23.9%，而β-內(nèi)酰胺/β-內(nèi)酰胺酶抑制劑復方制劑“頭孢哌酮/舒巴坦、哌拉西林/他唑巴坦”在集采后用藥頻度占比分別下降31.99%和27.13%（圖5）1。

圖5 集采前后部分抗菌藥物的DDDs變化1

4.集采中選仿制藥療效和安全性與原研仍存在差距，初始治療失敗或延遲治療均影響患者預后

一項納入2019年7月至2023年7月使用集采與原研替加環(huán)素治療的318例細菌性感染患者的多中心真實世界研究發(fā)現(xiàn)，與集采仿制藥相比，替加環(huán)素原研藥治療患者中體溫恢復至正常范圍的患者比例更高（38.4% vs 33.7%，

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一項納入2022年1月至6月和2023年1月至6月使用頭孢哌酮/舒巴坦治療的151例社區(qū)獲得性肺炎（CAP）患者的回顧性研究發(fā)現(xiàn)，與集采仿制藥相比，頭孢哌酮/舒巴坦原研藥治療CAP患者的治療有效率更高（83.10% vs 60.00%，

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一項納入頭孢哌酮/舒巴坦治療的58例重癥肺炎患者的隨機雙盲研究發(fā)現(xiàn)，與集采仿制藥相比，頭孢哌酮/舒巴坦原研藥治療患者的用藥療程、用藥總劑量、合用其他抗生素使用時間及其他抗生素使用劑量均更低（

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圖6 頭孢哌酮/舒巴坦原研藥與仿制藥用藥療程、總劑量及合用其他抗生素情況比較10

由于仿制藥具有一定的價格優(yōu)勢，集采藥品多以仿制藥為主11。國家?guī)Я坎少彽乃幤肪淹ㄟ^了一致性檢驗，即藥物等效性實驗和生物等效性實驗，但仿制藥能否全面替代原研藥，存在爭議11。既往研究發(fā)現(xiàn)，初始治療失敗嚴重影響社區(qū)獲得性肺炎患者預后，導致患者住院時間延長，死亡率增加（圖7）12。

圖7 初始治療失敗對社區(qū)獲得性肺炎患者預后的影響12

《中國成人醫(yī)院獲得性肺炎與呼吸機相關(guān)性肺炎（HAP/VAP）診斷和治療指南（2018年版）》指出，在確立HAP/VAP臨床診斷并安排病原學檢查后，應盡早進行經(jīng)驗性抗感染治療，如果延遲治療，即使藥物選擇適當，仍可導致死亡率增加及住院時間延長13。既往研究發(fā)現(xiàn)，對于腸桿菌目細菌感染患者，無論碳青霉烯類藥物的敏感性如何，盡早（培養(yǎng)陽性48h內(nèi)）啟動適當?shù)目咕委熅筛纳苹颊哳A后，可縮短患者抗菌藥物治療療程和住院時間，減少住院費用，提高出院回家的可能性，降低住院死亡或出院到醫(yī)療護理機構(gòu)的風險（

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表2 盡早和延遲（培養(yǎng)陽性48h后）適當治療腸桿菌目細菌感染相關(guān)結(jié)局的多變量校正分析14

注：a：培養(yǎng)后；b：

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綜上所述，集采政策下的抗菌藥物使用可能發(fā)生抗菌藥物用藥頻度上升3,4，細菌耐藥性增加5-7，用藥結(jié)構(gòu)變化1,7，同時集采中選仿制藥的療效和安全性與原研藥存在一定差距8-10，初始治療失敗及延遲治療均影響患者預后，需盡早啟動適當?shù)目咕委熞愿纳苹颊哳A后12-14，建議有序推進抗菌藥物集采工作時，進一步加強抗菌藥物科學管理和合理使用1。

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