改良型新藥是指在已知活性成份（API）的基礎(chǔ)上，對其結(jié)構(gòu)、劑型、處方工藝、給藥途徑、適應(yīng)癥等進(jìn)行優(yōu)化，且具有明顯臨床優(yōu)勢的藥品。微球制劑改良型新藥是通過優(yōu)化微球載體技術(shù)，改良藥物的釋放特性、提高生物利用度、延長藥效持續(xù)時(shí)間或增強(qiáng)靶向性的一類新型藥物。

本文基于摩熵咨詢最新發(fā)布的《基于劑型改良的復(fù)雜注射劑分析-微球篇》研究報(bào)告，深入探討了微球制劑改良型新藥的優(yōu)勢、考量因素，并分析了注射用利培酮微球和注射用羅替高汀微球這兩款主要的藥物，幫助讀者了解微球制劑在現(xiàn)代藥物治療中的應(yīng)用與發(fā)展情況。

一、微球制劑制備改良型新藥的優(yōu)勢

1. 釋放周期靈活可調(diào)：微球制劑可以實(shí)現(xiàn)藥物的緩慢釋放和持續(xù)作用，從而延長藥物在體內(nèi)的作用時(shí)間，釋放周期靈活可調(diào)，從一周至6個(gè)月釋放都可實(shí)現(xiàn)。

2. 適用范圍廣：無論是小分子藥物，還是多肽，蛋白等大分子藥物，都可以采用微球技術(shù)制備長效緩釋制劑；API可以是水溶性差的藥物，也可以是水溶性非常好的藥物。

3. 仿制相比原研難度大：與原研一致的聚乳酸-羥基乙酸共聚物（PLGA）不易獲得；微球制劑的表征難度大；PK研究難度大：分段AUC在微球制劑中是常態(tài)。

二、微球制劑制備改良型新藥的考量因素

1. 載藥量的限制：微球制劑的載藥量一般在30%以下，一次注射的微球的劑量一般在600mg以內(nèi)，由于載藥量的限制，因此每日劑量需求較高的產(chǎn)品不適合做成微球。

2. 藥物的半衰期：半衰期太短的藥物，做成微球長效緩釋，可能需要比普通注射液高很多倍的劑量，才能達(dá)到普通注射劑的血藥濃度，因此半衰期特別短的藥物不適合。

3. 藥物的作用機(jī)制：如瑞林類的GnRH激動(dòng)劑，其機(jī)理是對垂體功能進(jìn)行先刺激后抑制，從而達(dá)到降低性激素分泌的作用，因此前期突釋可以高一些。其他類型的產(chǎn)品，基本上都是要盡量降低前期的突釋。

三、國內(nèi)微球制劑制備改良型新藥分析

截至2024年10月，國內(nèi)已獲批的改良型微球制劑共4款，分別為山東綠葉的注射用利培酮微球(Ⅱ)和注射用戈舍瑞林微球、麗珠醫(yī)藥的注射用醋酸曲普瑞林微球、綠葉嘉奧制藥的注射用羅替高汀微球，注冊類型均為2.2類。2.2類主要是對已知化合物的給藥途徑、劑型、處方等進(jìn)行的改良，以改善安全性、有效性或依從性為目標(biāo)。

數(shù)據(jù)來源：摩熵醫(yī)藥全產(chǎn)業(yè)鏈數(shù)據(jù)庫

1. 注射用利培酮微球（II）分析

山東綠葉的注射用利培酮微球（II）于2021年我國全球首次獲批上市后，在23年1月宣布在FDA成功獲批上市，成為我國首個(gè)成功出海的中樞神經(jīng)系統(tǒng)的自研新藥。該藥主要用于急性和慢性精神分裂癥或作為單藥或作為鋰鹽/丙戊酸鹽的輔助療法用于雙相障礙引型成人患者的維持治療。

綠葉的利培酮微球改善了原研（恒德）的延緩釋放效應(yīng)，無需口服用藥補(bǔ)充，具有一定的臨床優(yōu)勢。通過單次和多次PK研究，證明了與被改良藥物的暴露量相當(dāng)，通過量效關(guān)系分析和群體藥代動(dòng)力學(xué)模擬分析，最終豁免了確證性臨床試驗(yàn)。

圖片來源：摩熵咨詢《基于劑型改良的復(fù)雜注射劑分析-微球篇》

2. 注射用羅替高汀微球分析

注射用羅替高汀微球（金悠平）基于綠葉制藥全球領(lǐng)先的微球技術(shù)平臺開發(fā)，作為納入優(yōu)先審評審批程序的品種，已獲得國家藥品監(jiān)督管理局的上市批準(zhǔn)，用于帕金森病的治療。

金悠平是全球首個(gè)治療帕金森病的長效緩釋微球制劑，只需每周一次給藥，有效彌補(bǔ)了羅替高汀貼片治療帕金森病的不足（每日需固定時(shí)間使用一次、患者易遺忘更換貼片或貼片發(fā)生意外脫落、可能發(fā)生皮膚過敏反應(yīng)、由于藥物濃度波動(dòng)易產(chǎn)生癥狀波動(dòng)以及不良反應(yīng)）

金悠平的上市批準(zhǔn)基于多項(xiàng)I期臨床試驗(yàn)和一項(xiàng)III期臨床試驗(yàn)，試驗(yàn)結(jié)果表明，該產(chǎn)品治療帕金森病安全有效，可全面持續(xù)改善帕金森病患者的運(yùn)動(dòng)癥狀，繼而提高患者生活質(zhì)量。

總結(jié)來說，金悠平的優(yōu)勢主要有以下幾點(diǎn)：

（1）7天內(nèi)可維持穩(wěn)定的羅替高汀釋放，保持穩(wěn)定的血藥濃度和連續(xù)多日的持續(xù)療效，克服了短效多巴胺能藥物產(chǎn)生的非生理性的脈沖式刺激，實(shí)現(xiàn)持續(xù)性多巴胺能刺激（CDS）。

（2）相較于短效多巴胺能藥物，不良反應(yīng)更少。

（3）每周給藥一次，可提高患者的依從性，更利于帕金森病患者的長期管理。

（4）可以對中晚期患者運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥起到推遲和治療的作用。

結(jié)語

微球制劑改良型新藥的成功開發(fā)，不僅提升了藥物治療的精準(zhǔn)性和可控性，也為患者帶來了更多的選擇。隨著技術(shù)的不斷成熟，這類新藥將更廣泛地應(yīng)用于多種疾病的治療，特別是在慢性病和癌癥治療領(lǐng)域的潛力巨大。雖然在制備過程中存在諸如載藥量限制和半衰期等挑戰(zhàn)，但隨著研究的深入，微球制劑的優(yōu)勢將進(jìn)一步顯現(xiàn)。