3月19日，施維雅宣布與精準治療癌癥藥物開發(fā)商Black Diamond Therapeutics（以下簡稱“Black Diamond”）達成全球戰(zhàn)略許可協(xié)議。

根據(jù)這項協(xié)議，施維雅將領導RAF抑制劑BDTX-4933在多個適應癥（包括非小細胞肺癌）的開發(fā)和全球商業(yè)化，用于解決RAF/RAS突變實體瘤中未被滿足的醫(yī)療需求。Black Diamond將獲得7000萬美元的預付款，并有資格獲得高達7.1億美元的開發(fā)和商業(yè)銷售里程碑付款，以及基于全球凈銷售額的分層版稅。

目前，BDTX-4933正在進行一項BDTX-4933的1期劑量遞增試驗，是一種潛在的實體瘤最佳靶向療法。

01.

有效穿越血腦屏障，抑制KRAS、NRAS 、BRAF突變

RAF/RAS突變在多種實體瘤中較為常見，如非小細胞肺癌、結直腸癌、黑色素瘤等，這些腫瘤患者對靶向治療藥物有較高的需求。據(jù)世界衛(wèi)生組織預測，全球腫瘤發(fā)病例數(shù)將持續(xù)增長，到 2035年將達到2400 萬例。

作為一種腦滲透口服抑制劑，BDTX-4933可抑制 KRAS、NRAS 和BRAF的致癌突變，具有獨特的作用機制。在進入人體后，BDTX-4933 會在胃腸道迅速吸收并進入血液循環(huán)。因其特殊化學結構，能有效穿越血腦屏障，靶向腦內KRAS、NRAS 和 BRAF 突變癌細胞，并與突變蛋白結合，破壞其正常蛋白質相互作用。

正常細胞中，RAS-RAF-MEK-ERK 信號通路調控細胞生長等。但癌細胞突變后，該通路過度活躍，持續(xù)促使細胞分裂。BDTX-4933 與突變 RAF 蛋白結合，阻斷 MEK 激活，中斷促生長信號傳遞，癌細胞無法持續(xù)增殖。同時，BDTX-4933通過激活癌細胞凋亡途徑，破壞其存活信號，干擾 DNA 修復，削弱癌細胞生存能力。在腫瘤微環(huán)境中，它還能抑制癌細胞產(chǎn)生招募免疫細胞和促進血管生成的細胞因子及生長因子，減少血管生成，切斷腫瘤營養(yǎng)供應。這種多層面靶向方式，使 BDTX-4933 有望治療相關突變腫瘤。

正在進行的Ⅰ期劑量遞增試驗旨在評估BDTX-4933在攜帶BRAF、CRAF或NRAS突變的復發(fā)性晚期/轉移性癌癥成年人中的安全性和耐受性、初步推薦的2期劑量和抗腫瘤活性。2024年10月，Black Diamond宣布暫停BDTX-4933 的臨床開發(fā)計劃，并宣布為該管線尋找合作伙伴。

02.

精密腫瘤領域破局者，率先開發(fā)新型MasterKey療法

Black Diamond由David M. Epstein博士和Elizabeth Buck博士聯(lián)合創(chuàng)立于2015年，并于2020年1月上市。Black Diamond在精密腫瘤醫(yī)學領域做出重大貢獻，并率先新型MasterKey療法——旨在開發(fā)針對癌癥患者致癌突變家族的藥物，以應對廣泛的遺傳性腫瘤，克服耐藥性是其重要目標之一。同時，Black Diamond也是一家低調的AI智藥企業(yè)。

從2017年開始，Black Dimond和Versant Ventures共同構建了被稱為MAP突變-變構-藥理學的平臺。MAP平臺結合了人工智能/機器學習等工具，通過對人類基因測序數(shù)據(jù)進行全面分析，能夠快速識別潛在癌癥變構基因突變，以開發(fā)抑制該突變的藥物。

首先，在突變上，MAP平臺整合了多種形式的基因組水平數(shù)據(jù)，并對機理、結構和動力學有深入的了解，以挖掘產(chǎn)生潛在致癌基因的變構位點的突變；然后，將突變的致癌基因映射到調節(jié)結構域和涉及蛋白質-蛋白質界面的區(qū)域，洞悉突變驅動致癌基因激活的機制；最后，通過在癌癥專有模型中篩選，驗證變構癌基因，設計對變構突變癌基因有效且具有選擇性的藥物。

Black Dimond在研管線

目前，Black Dimond正在同時開發(fā)多條管線，其中重點開發(fā)的管線BDTX - 1535為口服、腦滲透性 MasterKey 抑制劑管線。它屬于第四代EGFR 抑制劑，旨在攻克 NSCLC 中致癌的 EGFR 突變難題，涵蓋經(jīng)典驅動突變、非經(jīng)典驅動突變以及獲得性耐藥 C797S 突變等多種類型。

2024 年 9 月，Black Dimond公布了 BDTX - 1535 治療復發(fā)/難治性EGFR突變NSCLC患者的 II期初步療效數(shù)據(jù) 。在22例療效可評估的患者中，初步的客觀緩解率為36%。其中，19 例已知奧希替尼耐藥突變的患者里，客觀緩解率高達42%，有5例患者獲得確認的部分緩解，1例患者在8個月時從部分緩解轉為未確診的完全緩解，正在等待確認掃描。

目前，BDTX - 1535 正在開展Ⅱ期一線、二 / 三線治療NSCLC患者的臨床試驗。2023年第四季度，Black Diamond 收到美國食品和藥物管理局（FDA）關于1期試驗的反饋后，于 2024 年第一季度，開始為非經(jīng)典表皮生長因子受體突變陽性（EGFRm）的非小細胞肺癌（NSCLC）患者啟用Ⅱ期一線隊列研究（NCT05256290）。

03.

法國制藥巨頭，70%研發(fā)預算砸向腫瘤領域

早在2022年，法國制藥巨頭施維雅將超過50%的研發(fā)預算用于腫瘤領域，研發(fā)項目集中在兩大方向：免疫療法和靶向治療。從研發(fā)項目推進來看，施維雅積極布局，目前在腫瘤產(chǎn)品線方面已投入眾多資源，旗下涵蓋30個研發(fā)項目，其中11個項目有潛力成為“同類首創(chuàng)療法”，廣泛涉及多種常見及難治性癌癥類型，包括乳腺癌、結直腸癌、肺癌、胃癌等常見癌癥，以及胰腺癌、急性白血病等惡性程度高、治療難度大的癌癥。

同時，施維雅還通過戰(zhàn)略性收購不斷強化其腫瘤業(yè)務組合。2018 年，施維雅以24 億美元的巨資收購了夏爾（Shire）的腫瘤業(yè)務組合，這一戰(zhàn)略性舉措為施維雅在腫瘤治療領域注入了新的活力與創(chuàng)新元素，極大地豐富了其研發(fā)管線。

2020年12月，施維雅宣布以20億美元的價格，收購Agios Pharmaceuticals 的臨床和研究階段腫瘤業(yè)務，其中包括18億美元首付款和 2 億美元注冊里程碑付款，外加特許權使用費。

2023年12月，基石藥業(yè)宣布將大中華地區(qū)（包括中國大陸、中國香港、中國澳門及中國臺灣）和新加坡開發(fā)、生產(chǎn)和商業(yè)化拓舒沃（艾伏尼布片）的獨家權利轉讓給施維雅公司。根據(jù)協(xié)議條款，基石藥業(yè)將獲得總額 5000 萬美元的付款。該交易有助于施維雅擴展拓舒沃在大中華地區(qū)和新加坡的適應癥范圍，并提升患者對該藥物的可及性。

財報顯示，2024財年施維雅合并收入達到59.02億歐元，同比增長10.8%；其中腫瘤學領域的銷售收入為14.30億歐元，占集團合并收入的24.2%，較2023財年的20.2%有所提升。同時施維雅集團總裁Olivier Laureau表示，將加大在腫瘤領域的投入，占據(jù)研發(fā)預算的70%。

*封面來源：神筆PRO

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