引言

癌癥不僅是遺傳變異的結果，其生存環境 ——腫瘤微環境（TME）的復雜性更是治療成敗的關鍵。其中，纖維炎癥反應（Fibroinflammation）作為TME的核心特征，在腫瘤發生、轉移與耐藥中扮演著“雙刃劍”角色。這一過程由成纖維細胞與先天免疫細胞協同驅動，通過纖維化（ECM重塑）與慢性炎癥持續重塑腫瘤生態。理解纖維炎癥的作用機制，或將為攻克癌癥提供新突破口。

一、腫瘤細胞如何“操控”纖維炎癥？

癌細胞內在致癌和腫瘤抑制途徑通過驅動調節TME纖維化和炎癥的異常細胞信號傳導，產生了一個有利于癌細胞存活、增殖和轉移的復雜生態系統。

1. 激活CAFs：腫瘤釋放TGF-β、IL-6等因子，刺激鄰近的癌癥相關成纖維細胞（CAFs）分泌更多膠原蛋白，導致ECM硬化，形成物理屏障限制藥物滲透。

2.招募免疫“叛軍”：癌細胞釋放CXCL12、VEGF等趨化因子，募集并極化巨噬細胞（TAMs）、中性粒細胞（TANs），使其分泌促炎細胞因子（如IL-1β、IL-10），進一步加劇纖維炎癥。

3. “惡性循環”信號軸：CAFs與TAMs通過TGF-β、IL-6等通路相互激活，形成正反饋循環，推動ECM異常沉積與免疫抑制。

二、CAFs的異質性

成纖維細胞是腫瘤微環境中最重要的細胞類型之一，它們在腫瘤的發生和發展中發揮著多重作用。成纖維細胞的異質性表現在不同的亞型上，每種亞型在腫瘤微環境中扮演著不同的角色。例如，位于腫瘤邊緣的肌成纖維CAFs通過分泌LOX蛋白交聯膠原，形成致密基質阻礙T細胞浸潤；而腫瘤核心的iCAFs則通過IL-6等招募免疫抑制性髓系細胞，營造“冷腫瘤”微環境。

1.肌成纖維細胞（myCAFs）：這些細胞是腫瘤微環境中主要的成纖維細胞亞型，具有高度的增殖能力和產生ECM的能力。CAFs通過產生大量的膠原蛋白和其他ECM成分，促進腫瘤的生長和侵襲。此外，CAFs還能通過分泌多種細胞因子和生長因子，調節腫瘤微環境中的免疫反應。

2.炎癥性成纖維細胞（iCAFs）：這些細胞主要通過分泌促炎細胞因子，如IL-6和IL-1β，來調節腫瘤微環境中的免疫反應。iCAFs能夠招募免疫抑制性細胞，如調節性T細胞（Tregs）和髓源性抑制細胞（MDSCs），從而抑制抗腫瘤免疫反應。

3.抗原呈遞成纖維細胞（apCAFs）：這些細胞具有一定的抗原呈遞能力，能夠激活T細胞，但它們在腫瘤微環境中通常被抑制。apCAFs的存在可能表明腫瘤微環境中存在一定的免疫活性，但這種活性往往不足以抑制腫瘤的生長。

4.腫瘤抑制性成纖維細胞：這些細胞具有抑制腫瘤生長的特性，通過產生抗炎細胞因子或抑制ECM的產生來實現。然而，這些細胞在腫瘤微環境中的具體作用仍需進一步研究。

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三、纖維炎癥如何“改寫”腫瘤免疫狀態？

纖維炎癥反應與腫瘤免疫狀態密切相關。一方面，纖維炎癥反應通過產生大量的 ECM 成分，形成物理屏障，限制免疫細胞的浸潤，從而抑制抗腫瘤免疫反應。另一方面，纖維炎癥反應還能夠通過調節免疫細胞的極化和功能，進一步抑制抗腫瘤免疫反應。纖維炎癥通過以下機制將 TME 推向免疫抑制的深淵：

1. 物理屏障：ECM硬化形成“沙漠化”區域，阻止CD8+ T細胞浸潤（免疫排斥型腫瘤）。

2. 生化壓制：CAFs分泌CXCL12結合T細胞表面的CXCR4受體，將其“誘捕”在腫瘤外圍；TGF-β直接抑制T細胞活性，并誘導調節性T細胞（Treg）擴增。

3. 巨噬細胞極化：CAFs通過IL-34–CCL8軸驅使巨噬細胞向M2型（促修復表型）轉化，分泌IL-10、PD-L1等抑制免疫應答。

4. 血管畸形：異常ECM導致血管滲漏，加劇腫瘤缺氧，進而誘導VEGF過度分泌，形成功能失調的血管網絡，進一步限制免疫細胞運輸。

在胰腺癌等“冷腫瘤”中，纖維炎癥主導的ECM信號與基質硬度抑制免疫活性；而“熱腫瘤”（如部分黑色素瘤）雖存在T細胞浸潤，但因CAFs大量表達PD-L2、FASL等，仍可能導致免疫治療無效。

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四、攻克纖維炎癥的破局之道

CAF在癌癥發展過程中發揮的促瘤作用使其成為抗癌治療的理想靶點。CAF導向的抗癌策略通常可分為靶向CAF的腫瘤促進功能、下游效應器和CAF激活表型的正常化。

抗CAF治療主要集中在通過靶向特定表面標記物去除CAF，例如成纖維細胞活化蛋白（FAP）。以FAP+CAF為目標的DNA疫苗增加了CD8+和CD4+T細胞在腫瘤內的浸潤。進一步的策略，如FAP-CAR-T細胞治療和FAP靶向溶瘤腺病毒促進針對FAP+CAF的特異性免疫攻擊，上調促炎細胞因子，增加抗原呈遞、T細胞功能以及轉運，從而增強抗腫瘤療效。

Simlukafusp alfa（FAP-IL2v，RO6874281/RG7461）是一種免疫細胞因子，包含針對FAP的抗體和對IL-2Rβγ具有偏向性親和力的IL-2變體。它被證明是一種有效的免疫細胞因子，在體外和體內增強了基于T細胞和NK細胞的不同癌癥免疫療法的療效。

另一種策略是靶向CAF的下游效應器和/或信號通路，包括CAF衍生的細胞因子和趨化因子。例如，針對IL-6、IL-6R和IL-6下游JAK/STAT3信號通路的藥物已被FDA批準用于骨髓增生性疾病和自身免疫性疾病，以抑制FAP+CAF誘導促炎細胞因子和促血管生成因子，它們增加癌細胞增殖和轉移，并負性調節T細胞和NK細胞毒性活性。

除IL-6外，靶向TGF-β信號的治療劑還可以干擾CAF的激活或減少CAF的數量，從而抑制腫瘤生長并具有抗腫瘤作用。Galunisertib是一種TGF-βRI激酶抑制劑，可特異性下調SMAD2的磷酸化，從而消除經典途徑的激活。其已經對膠質母細胞瘤、肝細胞癌和胰腺癌患者進行了研究。

此外，靶向CAF還可以將促腫瘤性CAF的激活狀態恢復為相對靜止狀態或腫瘤抑制表型。維生素D治療可誘導基質重編程，使CAF活化表型正常化，抑制炎癥和纖維化，提高化療藥物的攝取和胰腺星狀細胞的存活率。

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結語

纖維炎癥反應如同一張交織的網，連接著腫瘤進展、免疫逃逸與治療耐藥。隨著對CAFs異質性和動態互作的深入理解，靶向纖維炎癥的策略正從“粗放型”走向“精準化”。未來，結合多組學技術、新型藥物遞送系統和跨學科合作，我們有望將“促癌微環境”轉化為“治療突破口”，讓更多患者受益于這場癌癥治療的變革。

參考資料：

1.Cancer-associated fibroblasts andresistance to anticancer therapies: status, mechanisms, and countermeasures. CancerCell Int. 2022; 22: 166.

2. The fibroinflammatory response in cancer. Nat Rev Cancer.2025 Mar 17.

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