▎追溯

2025年3月25日——創(chuàng)新型國際化制藥企業(yè)江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司（以下簡稱“恒瑞醫(yī)藥”）今日宣布與默沙東(默沙東是美國新澤西州羅威市默克公司的公司商號)就其脂蛋白(a)[Lp(a)]口服小分子項(xiàng)目（包括名為HRS-5346的先導(dǎo)化合物）達(dá)成獨(dú)家許可協(xié)議。

根據(jù)協(xié)議條款，恒瑞醫(yī)藥將HRS-5346在大中華區(qū)以外的全球范圍內(nèi)開發(fā)、生產(chǎn)和商業(yè)化的獨(dú)家權(quán)利有償許可給默沙東。恒瑞醫(yī)藥將收取2億美元的首付款，并有資格獲得不超過17.7億美元的與特定的開發(fā)、監(jiān)管和商業(yè)化相關(guān)的里程碑付款，以及如果相關(guān)產(chǎn)品獲批上市，基于HRS-5346的凈銷售額的銷售提成。

Lp(a)是一類獨(dú)特的脂蛋白，含有低密度脂蛋白（LDL）樣顆粒，具有促動脈粥樣硬化、促炎、促鈣化等作用。Lp(a)水平升高是最普遍的單基因脂質(zhì)疾病，估計(jì)全球約有超14億人的Lp(a)升高，高Lp(a)是動脈粥樣硬化性心血管疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，也是主動脈瓣狹窄的危險(xiǎn)因素。因此靶向Lp(a)的降脂療法成為心血管疾病防治的重要突破點(diǎn)之一。

HRS-5346是一種在研的Lp(a)口服小分子抑制劑，目前正在中國進(jìn)行2期臨床試驗(yàn)。

在此前，2024年10月7日，石藥以20.2億美元將一款臨床前 Lp(a) 抑制劑授權(quán)于阿斯利康。

除了文中所述Lp(a)，ANGPTL3與PCSK9也均是降脂領(lǐng)域重要靶點(diǎn)。Lp(a) 抑制劑作用是與載脂蛋白(a)結(jié)合，阻止其與ApoB-100顆粒組裝成Lp(a)，Lp(a)作為一種低密度脂蛋白(LDL)，在血液中起著膽固醇運(yùn)輸?shù)年P(guān)鍵作用，其升高是造成心血管疾病的已知風(fēng)險(xiǎn)因素。

而ANGPTL3作為血管生成素樣蛋白家族的成員，主要在肝臟表達(dá)。脂蛋白脂酶（LPL）和內(nèi)皮脂酶（EL）在人體脂代謝中起著關(guān)鍵作用，而ANGPTL3能夠抑制脂蛋白脂酶和內(nèi)皮脂酶在調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝中的催化作用，從而導(dǎo)致低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）和甘油三酯（TG）在人體內(nèi)升高，人體心血管疾病與LDL-C有著非常密切的關(guān)系。所以通過開發(fā)ANGPTL3抗體來抑制ANGPTL3的活性，使LPL和EL重新發(fā)揮功能，降低人體內(nèi)LDL-C和TG濃度，成為一種切實(shí)可行的路徑

ANGPTL3與PCSK9的作用機(jī)制不同，ANGPTL3不依賴于LDL-R，而PSK9作用于LDL-R。通常LDL-C通過肝細(xì)胞膜表面的LDL受體（LDL-R）進(jìn)行清除。LDL-C與LDL-R結(jié)合后形成復(fù)合物被內(nèi)吞，隨后復(fù)合物分離，LDL-C在溶酶體內(nèi)被降解，LDL-R再重新返回細(xì)胞膜表面被循環(huán)利用。PCSK9與LDL-R結(jié)合，形成LDL-C和LDL-R-PCSK9復(fù)合物，該復(fù)合物在溶酶體內(nèi)被一起降解，減少了LDL-R再循環(huán)的機(jī)會。

三者均有聯(lián)用的機(jī)會。ANGPTL3與PCSK9靶點(diǎn)均以驗(yàn)證成功。

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