3月28日，默克宣布，將向上海和譽醫(yī)藥支付8500萬美元（約合6.16億元）的期權行使費，進一步獲取骨腫瘤治療藥物匹米替尼的全球商業(yè)化權益。

匹米替尼（Pimicotinib，ABSK021）為和譽醫(yī)藥自主研發(fā)的一款CSF-1R小分子抑制劑，首發(fā)適應癥為治療不可手術的腱鞘巨細胞瘤，此前已獲得中、美、歐三地的突破性治療藥物認定和優(yōu)先藥物認定，并在中國、美國、加拿大和歐洲同步開展全球多中心三期臨床試驗。

此次8500萬美元的商業(yè)化權利拓展即為2023年合作的延續(xù)。

2023年12月，和譽醫(yī)藥與默克就匹米替尼達成獨家許可協(xié)議。默克以7000萬美元（近5億元）的一次性、不可退還的首付款，及6.055億美元（約43.2億元）潛在付款總額，獲得匹米替尼在中國內地、香港、澳門和中國臺灣地區(qū)的獨家商業(yè)化許可，以及匹米替尼全球商業(yè)權利的獨家選擇權。

01.

有望成為國內首款腱鞘巨細胞瘤治療藥物

臨床開發(fā)及商業(yè)化策略上，和譽醫(yī)藥與默克首先從腱鞘巨細胞瘤（TGCT）入手，加速匹米替尼批準上市，其中關鍵在于TGCT治療藥物的全球緊缺性。

腱鞘巨細胞瘤（TGCT）是一種罕見的、局部侵襲性的間充質腫瘤，發(fā)生于關節(jié)、囊和肌腱鞘，包括結節(jié)型和彌漫型。這一罕見的良性腫瘤多發(fā)于工作年齡的年輕人和中年人，表現(xiàn)為關節(jié)腫脹、疼痛、僵硬和活動受限，會嚴重影響日常活動能力，限制患者的工作和社交生活。

TGCT會沿著腱鞘生長、侵襲關節(jié)，因此目前臨床建議為及時手術治療。但彌漫性TGCT一般存在術后高復發(fā)率、反復手術帶來并發(fā)癥等一系列臨床困境。藥物方面，全球市場均處于短缺狀態(tài)——中國尚無TGCY治療藥物；美國有2款藥物上市，初代藥物由于其潛在肝毒性，患者需通過風險評估與緩解策略（REMS）計劃，這一受限制的程序才能獲得；今年2月獲批上市的Vimseltinib，用于治療經手術切除可能導致功能惡化或發(fā)病嚴重的非轉移性腱鞘巨細胞瘤（TGCT）成人患者，覆蓋患者群體有限。

不難看出，極大的生活障礙、青壯年發(fā)病人群及需求明確的臨床困境，為匹米替尼加速上市鋪墊出高度聚焦、應用場景明確的市場。默克首先瞄準了匹米替尼在這一“光明大道”上的優(yōu)異數(shù)據。

43億協(xié)議簽訂前一個月，和譽醫(yī)藥在CTOS年會上公布了匹米替尼臨床Ib期試驗中TGCT患者一年長期隨訪數(shù)據的進一步更新。在50 mg QD隊列中，最佳ORR達到了87.5%（28/32，包括3例CR），療效數(shù)據優(yōu)異。

2024年，匹米替尼治療TGCT全球關鍵III期研究成功，在第25周客觀緩解率（ORR）方面取得了統(tǒng)計學意義上的顯著改善，達到54.0%，而安慰劑為3.2%。同時，在所有關鍵次要終點方面也取得了具有統(tǒng)計學意義和臨床意義的顯著改善，包括基于腫瘤體積評分的ORR，以及基于量表的主動關節(jié)活動度、僵硬程度、疼痛程度和身體功能。

從臨床視角來看，匹米替尼的試驗數(shù)據很好回應了臨床關切：

首先，臨床迫切需要能夠控制腫瘤生長的長期、系統(tǒng)性療法。試驗中，匹米替尼觀察到長期持續(xù)的療效數(shù)據。中位治療持續(xù)時間達到20.67個月，54.8%的患者持續(xù)治療時間≥18個月，38.1%的患者持續(xù)治療時間≥24個月，在長期治療過程中，觀察到腫瘤持續(xù)縮小、疼痛程度和僵硬程度緩解以及關節(jié)活動能力的逐步改善。

其次，針對TGCT以青壯年為主的主要發(fā)病人群，匹米替尼在給藥機制上提升可及性及患者長期依存性，并解決了上一代治療藥物的潛在肝毒性問題。治療TGCT的匹米替尼為每日一次、口服制劑，關鍵III期研究顯示，在每日一次口服試驗中，治療耐受性良好，因治療相關不良事件而終止治療的比例極低。同時，未觀察到膽汁淤積性肝毒性發(fā)生。

02.

國內尚未獲批的新一代CSF-1R抑制劑

機制來看，基于對CSF-1R的高選擇性和有效抑制作用，這款口服、高選擇性、高活性CSF-1R小分子抑制劑將在抗腫瘤、炎癥相關疾病和骨骼相關疾病中探索潛在療效。

CSF-1R是一種細胞表面蛋白，被認為可以控制單核細胞和巨噬細胞的存活和功能。CSF-1R（集落刺激因子1受體）/ CSF-1通路可參與調節(jié)腫瘤相關巨噬細胞（TAMs）的生存、增殖、分化、招募等功能。

抗腫瘤方面，高水平CSF-1在乳腺癌、前列腺癌、胰腺癌、腎癌、卵巢癌等實體瘤中被發(fā)現(xiàn)，且腫瘤中CSF-1及其受體CSF-1R的過表達與不良預后有關。炎癥相關疾病與骨骼相關疾病方面，在臨床前模型中，靶向CSF-1R抑制信號傳導可以減少疾病介導巨噬細胞及其單核細胞前體的數(shù)量，這已被證明在慢性GVHD和特發(fā)性肺纖維化（IPF）等潛在疾病的纖維化疾病過程中起關鍵作用。

因此，CSF-1R被視為繼PD-1、PD-L1、CTLA-4之后免疫調節(jié)的潛力新靶點，已有多家MNC入局，包括羅氏制藥、百時美施貴寶、諾華制藥、阿斯利康等。

目前，已有超15款選擇性CSF-1R（或M-CSF）抑制劑進入臨床研究階段，適應癥主要集中在腱鞘巨細胞瘤、慢性移植物抗宿主病和特發(fā)性肺纖維化上。其中抗體藥物包括Axatilimab、Emactuzumab和Cabiralizumab等，小分子藥物包括Pimicotinib（匹米替尼）、Vimseltinib和Edicotinib等。國內方面，大分子僅有寶船生物CSF-1R抗體BC006進入臨床階段，用于治療腱鞘巨細胞瘤等實體瘤。

值得關注的是，已有Biotech走通了這一靶點。2024年8月14日，Incyte與Syndax研發(fā)的全球首款CSF-1R抗體Axatilimab（Niktimvo）獲得FDA批準上市，用于治療慢性移植物抗宿主病。這也是首個獲批靶向慢性GVHD炎癥和纖維化驅動因素的CSF-1R抗體。試驗顯示，低中高劑量組的ORR分別為74%、67%和50%。

2025年2月14日，小野制藥株式會社宣布，F(xiàn)DA已批準Romvimza（Vimseltinib），用于治療經手術切除可能導致功能惡化或發(fā)病嚴重的非轉移性腱鞘巨細胞瘤（TGCT）成人患者。

公開資料顯示，TGCT適應癥方面，匹米替尼已獲得中、美、歐三地的突破性治療藥物認定和優(yōu)先藥物認定，并在中國、美國、加拿大和歐洲同步開展全球多中心三期臨床試驗。通過關鍵適應癥加速上市的同時，和譽醫(yī)藥和德國默克正共同探索匹米替尼的其他潛在適應癥，包括慢性移植物抗宿主病（NMPA已批準II期臨床）、肌萎縮性側索硬化癥、晚期胰腺癌（NMPA已批準II期臨床）以及廣泛的實體瘤聯(lián)合治療方案。

極富潛力的新型靶點、優(yōu)異療效數(shù)據、廣闊的潛在適應癥市場，或許都是默克重金押注的原因。

*封面來源：123rf

專題推薦

聲明：動脈新醫(yī)藥所刊載內容之知識產權為動脈新醫(yī)藥及相關權利人專屬所有或持有。未經許可，禁止進行轉載、摘編、復制及建立鏡像等任何使用