*僅供醫學專業人士閱讀參考

病程長達20年，患者神經功能還能恢復嗎？

視神經脊髓炎譜系疾病（neuromyelitis optica spectrum disorders，NMOSD）是一種自身免疫介導的中樞神經系統炎癥性疾病，由于NMOSD中視神經、脊髓、腦部均可發生明顯炎癥[1]，在經年累月的病程中患者癥狀遷延不愈，如未能在病程早期開始高效序貫治療并堅持長程治療，約50%患者在5~10年內遺留有嚴重的視覺功能或運動功能障礙[2]。有研究顯示，就診后5年內即使規律接受免疫抑制劑治療，預計仍有約22%NMOSD患者的擴展殘疾狀態量表（EDSS）可達到6分，約8%可達到8分（即僅限于輪椅）[3]。對于這類長病程后遺留神經功能障礙的NMOSD患者，錯失早期高效治療時機后，其神經功能障礙是否仍有改善可能？

本期將介紹1例35歲女性NMOSD患者的診治經歷，該例患者病程長達20年，病程早期未能正確診斷病因并接受治療，癥狀反復發作，最終遺留明顯的肢體麻木、無力、疼痛合并雙眼視力下降和尿便障礙，日常生活能力受到嚴重影響。2023年2月確診AQP4抗體陽性NMOSD后患者接受激素沖擊序貫利妥昔單抗治療時癥狀雖有所緩解，但感染風險明顯增加，換用至薩特利珠單抗并堅持1年的規律治療后，EDSS評分明顯改善，肌力下降、感覺異常及尿潴留等癥狀均明顯好轉，患者生活質量基本恢復正常。

病例介紹

患者女，35歲，因“反復惡心、嘔吐，肢體麻木無力、視物模糊18年，再發2天”入院。未婚，從事教育事業。既往史、個人史、家族史無特殊。

現病史：2005年患者無明顯誘因出現反復惡心、嘔吐，自發病之初至2022年期間，患者曾數次接受激素沖擊治療，并相繼服用特立氟胺、西尼莫徳，但運動、感覺、小便及視力障礙仍陸續出現并逐漸加重（圖1）。2023年2月5日，患者再次出現雙下肢麻木，腰背部麻木感，視物模糊，站立不能，為求進一步診治前往醫院就診。

圖1 2005~2022年期間癥狀演變及治療情況

注：MS指多發性硬化

查體：體溫：36.7℃，脈搏：112次/分，呼吸：21次/分，血壓：119/83mmHg。意識清醒，言語清晰，智能正常。左側瞳孔直徑4.5mm、右側瞳孔直徑3.5mm，對光反射靈敏，雙眼視力減退。雙上肢肌力5級，雙下肢肌力3級。左側髂前上棘以下觸覺減退，右側腹股溝區以下觸覺減退，右下肢深感覺減退。雙下肢復合感覺減退。左上肢指鼻試驗不穩，雙下肢跟膝脛試驗不穩。腦膜刺激征陰性，雙側巴賓斯基征陽性，皮膚劃痕試驗陽性，尿潴留，大便便秘。EDSS評分6.5分。

入院輔助檢查：

血液檢測：超敏C反應蛋白9.20mg/L↑，血沉 91mm/h↑，血同型半胱氨酸50.1μmol/L↑，補體C3 1.77g/L，補體C4 0.44g/L↑。類風濕因子 19.1IU/ml↑。肝功能：谷草轉氨酶 55U/L，堿性磷酸酶 180U/L，谷氨酰轉移酶 72U/L，谷丙轉氨酶 66U/L↑。血脂四項：總膽固醇 6.71mmol/L，低密度膽固醇 4.51mmol/L↑。其余血常規、血生化指標、糞便常規、腫瘤標志物、免疫學指標、傳染病系列指標未見異常。

肌電圖/誘發電位：雙側腦干聽覺誘發電位Ⅰ-Ⅲ波波間期、Ⅰ-Ⅴ波波間期潛伏時延長，右側腦干視覺誘發電位P100潛伏時略延長、波形分化欠佳，雙上肢體感誘發電位N20潛伏時延長，余未見明顯異常。

腦脊液：腦脊液初壓：110mmH2O，末壓70 mmH2O。腦脊液生化、常規未見異常，抗酸、墨汁、細胞學均陰性。血清及腦脊液中均可見寡克隆區帶（OCB），但位置完全相同，血清（1:100）及腦脊液（1:10）中AQP4抗體均陽性。

頭顱+頸椎+胸椎MR：雙側半卵圓中心及雙側腦室旁多發Flair呈高信號灶（圖2），頸髓全段（圖3）及胸髓（圖4）異常信號灶。

圖2 頭顱MRI示雙側半卵圓中心及雙側腦室旁多發Flair呈高信號灶

圖3 頸椎MRI：A圖：頸椎矢狀位；B圖：頸椎橫斷位 示頸髓全段異常信號灶

圖4 胸椎MRI：A圖：胸椎矢狀位；B圖：胸椎橫斷位示胸髓異常信號灶

結合患者臨床癥狀及體征、血清及腦脊液AQP4抗體陽性、MRI所示顱內及脊髓病灶，患者最終確診為AQP4抗體陽性NMOSD，于2023年2月6日予以激素沖擊治療，2月17日單次靜脈輸注利妥昔單抗100mg，同時輔以導尿、對癥治療、康復訓練及心理疏導。出院時患者在家人攙扶下可行走并拔除尿管，雙下肢肌力恢復至4級，但感覺異常無明顯恢復。出院后定期隨訪，并于2023年8月30日、2024年2月29日接受利妥昔單抗100mg靜脈輸注，用藥期間規律監測淋巴細胞亞群，B細胞維持在較低水平（圖5）。

圖5 患者自2023年2月就診以來B細胞水平變化（正常參考值B細胞百分比為5%~18%，B細胞絕對計數為90~560個/μL）

注：2023年2月17日、2023年8月30日、2024年2月29日接受利妥昔單抗單次靜脈輸注

2024年3月1日，患者自訴自身免疫力較前下降，容易感冒，故更換為薩特利珠單抗（在第0、2和4周進行前三次皮下注射給藥，每次120mg，之后每4周給予一劑120mg 維持劑量），于2024年3月1日接受薩特利珠單抗首劑注射，維持期于每月20日接受皮下注射。治療期間雖多次復查頭顱+頸椎+胸椎MR均示顱內、頸髓全段及胸髓異常信號灶較前無顯著變化，但患者EDSS評分持續改善（圖6），1年后隨訪時患者右下肢肌力已從最差時的3級恢復至5-級，感覺平面已消失，EDSS評分已從薩特利珠單抗最初用藥時的4.5分降至1.5分，即沒有殘疾，有超過1個功能系統的輕度異常體征[3]。

圖6 患者自2023年2月后EDSS評分變化

病例討論：洞察與升華

本病例描述了一例病程長達20年的NMOSD青年女性患者診治經過，患者以“惡心、嘔吐”起病，發病前2年癥狀尚可自行緩解，但隨后幾乎每隔1~2年便出現復發。2023年2月就診時全面完善檢查后，結合臨床癥狀體征（運動、感覺、視力、尿便障礙）、MRI影像學結果（顱內多發病灶及脊髓長節段病灶）及AQP4抗體結果（血清及腦脊液中均陽性），患者最終確診為AQP4抗體陽性NMOSD。確診后在急性期予以激素沖擊治療，緩解期期間予以利妥昔單抗治療后肌力有一定恢復，但感覺減退仍無明顯好轉，并且治療期間患者上呼吸道感染頻率增加，因此轉換至薩特利珠單抗治療，在薩特利珠單抗規律治療1年期間患者神經功能穩步恢復，EDSS評分降至1.5分，最終基本恢復正常生活。

NMOSD有6組核心臨床癥候：視神經炎（ON）、急性脊髓炎、極后區綜合征、急性腦干綜合征、急性間腦綜合征和大腦綜合征，其病灶可遍布雙側視神經、脊髓（多超過3個椎體節段甚至可累及全脊髓）、腦干、丘腦、皮層下白質，患者可出現雙眼視力下降甚至失明，明顯感覺、運動及尿便障礙，頑固性呃逆、惡心、嘔吐等一系列癥狀[1]，與本例患者癥狀及MRI影像學結果相符，結合AQP4抗體結果，患者NMOSD診斷成立。

NMOSD患者中有90%以上為多時相病程[1]，單次復發即可能導致嚴重殘疾惡化甚至永久性損傷。即使無復發，NMOSD仍存在亞臨床炎癥活動，增加了復發、殘疾惡化風險。但這是否意味著長病程NMOSD患者不再有癥狀改善可能？本例患者在病程期間相繼出現并遺留軀干及肢體感覺異常（麻木、疼痛、痛性痙攣）、肢體無力、視力下降及小便障礙，感覺異常范圍逐漸擴大，肢體無力程度逐漸加重，但EDSS評分仍然在開始應用薩特利珠單抗治療后的1年內從4.5分降至1.5分，因此即使長病程患者在其他治療方案下仍有復發、功能改善不理想，薩特利珠單抗仍能在降低復發、減少殘疾方面為患者帶來明顯獲益。SAkuraMoon中最長達8.9年隨訪數據顯示，薩特利珠單抗可長期持續控制疾病復發，患者年復發率（ARR）隨藥物暴露時間的增加而降低，長期治療下83%患者EDSS未再惡化[4]。

此外本例患者確診NMOSD后生物制劑的轉換也帶來了對于NMOSD治療路徑的思考，在選擇合適的生物制劑時，不僅是療效，用藥安全性、給藥途徑的便捷性均是重要考慮因素。本例患者在接受利妥昔單抗治療期間，B細胞一直維持在較低水平，這可能在一定程度上降低了疾病活動性，但同時也抑制了正常的免疫功能，患者容易出現上呼吸道感染即是體現。

薩特利珠單抗是一種抗IL-6R單克隆抗體，可從外周、血腦屏障/血眼屏障、中樞神經系統對NMOSD關鍵病理環節進行全面干預，阻斷NMOSD發作時的炎癥級聯反應，保護血腦/血眼屏障，保護星形膠質細胞、少突膠質細胞/髓鞘及神經元等腦組織[5-8]，并且IL-6R抑制劑不僅可降低年復發率，治療后患者多種免疫相關細胞還可恢復至健康對照水平[9]。因此薩特利珠單抗不僅能有效控制NMOSD疾病活動、延緩殘疾進展，還能在助力患者免疫系統逐步恢復的基礎上降低感染風險。此外薩特利珠單抗是唯一可進行居家注射的生物制劑，減輕了患者因頻繁住院造成的疾病負擔及對正常生活的影響。從用藥安全性和給藥途徑層面保證了患者用藥依從性，這也是本例患者能夠維持規律用藥1年的重要原因。

專家述評

NMOSD是一種具有高復發、高致殘性的中樞神經系統炎癥性疾病，早期高效治療是打破“復發-殘疾加重”惡性循環的關鍵，本例患者應用薩特利珠單抗1年后EDSS評分即得到顯著改善，若能更早啟用該高效藥物治療，或許可避免多次復發和殘疾累積，獲得更好預后。但在幅員遼闊、醫療資源分布不均的中國，必然存在著延遲診斷與治療的NMOSD患者，本例患者長達20年病程的診療經過，恰好揭示了NMOSD早期識別中的現實困境。本例患者雖病程長達20年且遺留多重功能障礙，但經抗IL-6R靶向治療后仍實現了EDSS評分顯著改善，有力印證了“長病程≠治療無望”的治療理念。

從本例患者的治療經歷中可以看到，對傳統免疫抑制治療應答不佳或經靶向生物制劑治療后不能耐受或安全性風險增加的NMOSD患者，抗IL-6R藥物可實現NMOSD治療方案從“IST廣譜免疫”到“B細胞廣泛無差別耗竭”再到“B細胞替代療法精準阻斷”的躍遷，從重塑免疫穩態的方向出發，為長病程NMOSD患者帶來更持久、更安全的功能改善。

作者：王鳳君

指導老師： 趙雄飛 張國勛

專家簡介

趙雄飛 教授

• 延安大學咸陽醫院副院長兼腦血管病醫院院長 美國?斯坦福大學醫學院訪問學者

• 主任醫師 教授 碩士研究生導師

• 延安大學咸陽醫院脫髓鞘疾病負責人

• 現任國家衛生計生委腦卒中防治專家委員會出血性卒中內科專業委員會委員，中國研究型醫院學會介入神經病學專業委員會委員，全國神經血管介入協作組成員，陜西省卒中學會第一屆神經介入分會委員，四川省生物信息學會神經病學分會常務委員，四川省中醫藥學會中醫腦病專委會常委，成都市高新區醫學會神經內科分會常委，眉山市醫學會介入醫學專委會主任委員,眉山市醫學會腦卒中專委會主任委員，咸陽市醫學會物理與康復專委會主任委員，咸陽市康復醫學質量控制中心主任。

• 發表論文10余篇，其中SCI 7篇，獨立主編《新編腦血管病治療學》，以副主編的身份參編《心腦疾病治療決策》。

張國勛 教授

• 中共黨員，延安大學咸陽醫院神經內科十五病區副主任

• 西班牙塞維利亞大學分子生物學、生物醫學和臨床研究專業博士，師從國際著名神經病學家Guillermo Ayuso Izquierdo教授，西班牙Vithas Nisa Sevilla 醫院多發性硬化研究和治療中心助理研究員。

• 中國微循環學會神經免疫專委會青委會委員，陜西省國際醫學交流促進會神經內科專委會常委，陜西省國際醫學交流促進會神經修復專委會委員，陜西省國際醫學交流促進會神經免疫專委會委員，咸陽市癲癇專委會常委，咸陽市卒中聯盟副秘書長，咸陽市臨床免疫學會委員。

• 長期從事神經內科臨床、教學及科研工作，專長于腦血管疾病（腦梗死、腦出血以及腦血管病合并疾病）的診療，對神經免疫脫髓鞘疾病（如多發性硬化、視神經脊髓炎等）有豐富的診療經驗。

• 獲得咸陽市自然科學優秀學術論文三等獎，近5年發表論文19篇，其中SCI 15篇，第一或者共一作者及通訊作者SCI 7篇，會議摘要3篇。

王鳳君 教授

• 碩士研究生 延安大學咸陽醫院主治醫師

• 曾在陜西省人民醫院參加住院醫師規范化培訓，有扎實的理論和操作基礎。從業數年，對中樞神經系統疾病有獨到的見解。

• 現任中國抗癲癇協會會員，陜西省抗癲癇協會會員，咸陽癲癇專委會秘書，獲得癲癇專業醫師水平考試中級合格證書。

• 參與多項國家多中心臨床研究，發表核心期刊論文1篇，國家級期刊論文2篇

王涵 醫師

• 延安大學碩士研究生

• 從事神經內科臨床工作，擅長神經免疫脫髓鞘疾病（如多發性硬化、視神經脊髓炎譜系疾病等）的診療。

• 積極參與國內外學術交流，主持院級研究基金項目2項，參與多中心研究項目2項。

參考文獻：

[1]曹樹剛, 杜靜, 李琦, 等. 視神經脊髓炎譜系疾病無癥狀病灶研究進展[J]. 中華神經科雜志, 2024,57(12):1394-1398.

[2]黃德暉, 吳衛平, 胡學強. 中國視神經脊髓炎譜系疾病診斷與治療指南(2021版)[J]. 中國神經免疫學和神經病學雜志, 2021, 28(06): 423-436.

[3] Jiao Y, et al. Neurology, 2013,81(14):1197-1204.

[4] Long-term efficacy of satralizumab in patients with aquaporin-4-IgG-seropositive (AQP4-IgG+) neuromyelitis optica spectrum disorder (NMOSD): Updated analysis from the open-label SAkuraMoon study the roll-over, open-label study SAkuraMoon.2024AAN.

[5] Carnero C E, et al. J Neuroinflammation, 2021,18(1):208.

[6] Linhares U C, et al. J Clinl Immunol,2013,33(1):179-189.

[7] Cheng RY,et al. Nat Commun. 2022 Oct 16;13(1):6110.

[8] Fujihara K, et al. Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm, 2020,7(5).

[9] Matsuoka T, et al. Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm. 2023 Oct 20;11(1):e200173.

*"醫學界"力求所發表內容專業、可靠，但不對內容的準確性做出承諾；請相關各方在采用或以此作為決策依據時另行核查。