一年一度AACR會議即將舉行，全球各地藥企紛紛帶來了自家藥物的研發(fā)進(jìn)展，藥物類型琳瑯滿目，包括ADC、雙抗ADC、小分子藥物以及CAR-T細(xì)胞療法等。其中ADC仍然是全球備受關(guān)注領(lǐng)域，本文將介紹熱門和新穎ADC靶點CDH17、MLSN、PSMA以及CEACAM5以及相對應(yīng)的ADC藥物。

01

CDH17 ADC

CDH17是鈣粘蛋白超家族的成員，鈣粘蛋白超家族是一組鈣依賴性細(xì)胞粘附分子，對器官發(fā)育、組織完整性和癌癥進(jìn)展至關(guān)重要。

鈣粘蛋白包含細(xì)胞外結(jié)構(gòu)域、跨膜結(jié)構(gòu)域和細(xì)胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域，CDH17結(jié)構(gòu)不同于經(jīng)典鈣粘蛋白，包括EC1到EC7七個cadherin重復(fù)序列和18-20個氨基酸的胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域（圖1）[1]。

圖1. CDH17結(jié)構(gòu)

在正常組織中，CDH17高度局限于側(cè)膜，隱藏在無法接近的腸道緊密連接處。相比之下，它在50%至90%的胃腸道癌癥中過表達(dá)和重新分布，導(dǎo)致其暴露于癌細(xì)胞表面，因此變得更容易獲得。這一獨特功能使 CDH17 成為基于抗體的治療的有前途的靶點。

今年AACR會議上，多家公司報道了其CDH17藥物研發(fā)進(jìn)展，包括維立志博的LBL-054、華東醫(yī)藥的HDM2017、Tavotek Biotherapeutics的TAVO307、宜聯(lián)生物的YL127、SOTIO Biotech的SOT109、博奧信生物的BSI-721、橙帆醫(yī)藥的VBC108、禮新醫(yī)藥的LM-350、先聲藥業(yè)的SCR-A008等。

1.1 LBL-054

LBL-054是由南京維立志博生物開發(fā)的靶向CDH17 ADC藥物，由人源化 CDH17 IgG1 單克隆抗體與他們專有的接頭-有效載荷平臺偶聯(lián)而成。

今年AACR會議上，維立志博報道了LBL-054在臨床前異種移植模型中表現(xiàn)出抗腫瘤功效（圖2）[2]。

研究結(jié)果顯示：LBL-054表現(xiàn)出適當(dāng)?shù)挠H和力和快速的內(nèi)化。在CDH17陽性癌細(xì)胞的殺傷試驗中，LBL-054比LBL-054-Dxd偶聯(lián)物更有效，而LBL-054 比LBL-054-Dxd偶聯(lián)物更不容易殺死CDH17陰性細(xì)胞。而且，LBL-054表現(xiàn)出比LBL-054-Dxd偶聯(lián)物更強的旁觀者效應(yīng)。

LBL-054在血漿穩(wěn)定性試驗中高度穩(wěn)定。在異種移植模型中，誘導(dǎo)腫瘤消退的單劑量LBL-054比LBL-054-Dxd偶聯(lián)物更有效，并且比LBL-054-Dxd偶聯(lián)物的PK更好。

總之，通過與具有可切割/親水接頭的高效/旁觀者/非pgp底物TOP1i有效載荷exatecan偶聯(lián)，靶向CDH17的LBL-054在血漿中表現(xiàn)出高穩(wěn)定性、強大的抗腫瘤活性和良好的異種移植模型中的良好耐受性，支持LBL-054用于CDH17表達(dá)腫瘤患者的臨床開發(fā)。

圖2. LBL-054的AACR信息

1.2 HDM2017

HDM2017是由華東醫(yī)藥自主研發(fā)的靶向CDH17的ADC，由靶向CDH17人單克隆抗體與CPT衍生物有效載荷化學(xué)偶聯(lián)而得，正在進(jìn)行IND支持研究。

今年AACR會議上，華東醫(yī)藥公布了HDM2017的體外和體內(nèi)臨床前研究結(jié)果：HDM2017與CRC和GC細(xì)胞表現(xiàn)出優(yōu)異的細(xì)胞結(jié)合活性，EC50范圍為 0.1-1.0 nM（圖3）[3]。

此外，HDM2017表現(xiàn)出強大的靶標(biāo)介導(dǎo)的內(nèi)化活性，實現(xiàn)了43-75%的內(nèi)化效率。HDM2017在一系列表達(dá)CDH17的腫瘤細(xì)胞系中顯示出有效的體外抗腫瘤活性。HDM2017處理導(dǎo)致CDH17人CRC（71~97% TGI）和GC（71~90% TGI）異種移植模型中的腫瘤生長顯著抑制，表明HDM2017有可能為胃腸道癌癥患者提供臨床益處。

圖3. HDM2017的AACR信息

02

MSLN ADC

MSLN（Mesothelin，間皮素）是一種細(xì)胞表面分子，以成熟形式表達(dá)為通過糖基磷脂酰肌醇鍵固定在細(xì)胞膜上的40 kDa蛋白。

MSLN結(jié)構(gòu)主要由細(xì)胞外結(jié)構(gòu)域，包含一個信號肽、一個成熟肽和一個跨膜錨定區(qū)以及跨膜錨定區(qū)組成（圖4）[4]。

其中成熟肽部分在細(xì)胞表面表達(dá)，是抗體藥物和免疫療法的主要靶點，MSLN通過跨膜錨定區(qū)固定在細(xì)胞膜上，使其能夠穩(wěn)定地表達(dá)在細(xì)胞表面。

圖4. 間皮素基因及其編碼的蛋白質(zhì)的示意圖

MSLN在體內(nèi)與很多信號通路相關(guān)，如通過與可溶性或細(xì)胞表面MSLN相互作用，MSLN可以觸發(fā) Akt、ERK1/2 和 JNK 信號通路。

Akt和ERK1/2信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的下游作用包括抑制Bim、Bad和Bax，然后抑制細(xì)胞凋亡和/或刺激 Bcl-xl/Bcl-2導(dǎo)致細(xì)胞存活。Akt、ERK1/2和JNK通路顯示會增加基質(zhì)金屬蛋白酶7（MMP-7）的表達(dá)，從而導(dǎo)致細(xì)胞遷移和侵襲速率。MMP-7 通路也可以通過SGK3/FOXO3和p38通路。SGK3/FOXO3 信號轉(zhuǎn)導(dǎo)也被證明會導(dǎo)致DKK1的下調(diào)和表達(dá)，從而增加細(xì)胞遷移（圖5）[5]。

MSLN的異常與很多疾病相關(guān)，在許多實體瘤中過表達(dá)，包括卵巢癌、胰腺癌、子宮內(nèi)膜癌、肺癌和結(jié)直腸癌等。

圖5. MSLN介導(dǎo)的相關(guān)信號通路

自發(fā)現(xiàn)以來，MSLN一直是各種方式的抗腫瘤療法開發(fā)的目標(biāo)，有很多不同在研藥物類型，包括抗體、CAR-T 和多種ADC藥物等。

2.1 PF-08052666

PF-08052666是由輝瑞與和鉑醫(yī)藥合作開發(fā)的一種靶向MSLN的ADC，通過可裂解的甲磺酰基嘧啶三肽連接子將抗MSLN單克隆抗體與新型拓?fù)洚悩?gòu)酶1抑制劑SGD-12280連接而得。

PF-08052666 旨在通過新型抗體、差異化有效載荷和更高的藥物抗體比 （DAR）來克服上一代抗MSLN ADC的缺點（圖6）[6]。

在體外，PF-08052666通過向MSLN陽性細(xì)胞遞送有效載荷來驅(qū)動直接細(xì)胞毒性，旁觀者對共培養(yǎng)的MSLN陰性細(xì)胞進(jìn)行旁觀者殺傷活性，并在生理相關(guān)濃度的可溶性MSLN存在下保持細(xì)胞毒性。

在體內(nèi)，PF-08052666 在各種腫瘤類型（包括卵巢癌、肺癌和結(jié)直腸癌）的細(xì)胞系和患者來源的異種移植模型中優(yōu)于基于DM4的抗MSLN基準(zhǔn)ADC。這些數(shù)據(jù)支持PF-08052666正在進(jìn)行的晚期實體瘤患者1期臨床試驗，該試驗?zāi)壳罢谡心迹∟CT06466187）。

圖6. PF-08052666的AACR信息

2.2 RC88

RC88是由榮昌生物自主研發(fā)的新型靶向MSLN的 ADC藥物，具有first-in-class潛力，榮昌生物采用自主研發(fā)的創(chuàng)新橋接技術(shù)，將MSLN靶向抗體、可裂解連接子以及小分子細(xì)胞毒素（MMAE）連接而得，通過靶向結(jié)合MSLN陽性的腫瘤細(xì)胞，RC88能夠介導(dǎo)抗體的內(nèi)吞，將細(xì)胞毒素定向傳遞給癌細(xì)胞，實現(xiàn)較好的腫瘤殺滅效果。

榮昌生物的ADC平臺具有下述主要功能：ADC連接子及載荷優(yōu)化的篩選平臺；專有橋接（Thiel-bridge）偶聯(lián)技術(shù)；連接子、載荷及偶聯(lián)工藝開發(fā)； 連接子、載荷及連接載荷的GMP合成；ADC的DS和DP的GMP生產(chǎn)。

RC88已獲得美國FDA授予的快速通道資格，用于治療鉑耐藥復(fù)發(fā)性上皮性卵巢癌、輸卵管癌和原發(fā)性腹膜癌，目前正處于晚期實體瘤的I/II期試驗中，無論是單藥治療（NCT04175847、NCT06173037）還是聯(lián)合治療（NCT05804526）。

今年的AACR會議，榮昌生物揭示了RC88的獨特特性，RC88 對不同的 MSLN區(qū)域具有獨特的結(jié)合動力學(xué)，通過嚴(yán)格的方法具有占主導(dǎo)地位的N端結(jié)合位點（圖7）[7]。

RC88與其他抗MSLN抗體相比，對MSLN陽性癌細(xì)胞的結(jié)合效果更好，并且在sMSLN干擾下仍保持有效性。與其他抗體相比，它與C端MSLN片段的結(jié)合更強，進(jìn)一步強調(diào)了其在腫瘤細(xì)胞中的靶向潛力。

鑒于其獨特的結(jié)合特性，RC88可能為治療MSLN陽性癌癥帶來增強的臨床益處，即使腫瘤細(xì)胞中存在sMSLN和各種截短形式的MSLN。因此，RC88在臨床研究中可能比其他MSLN ADC具有更大的臨床益處。

圖7. RC88的AACR信息

03

PSMA ADC

PSMA（前列腺特異性膜抗原）是一種II型跨膜糖蛋白，包含跨膜結(jié)構(gòu)域、細(xì)胞外結(jié)構(gòu)域以及酶活性區(qū)域，PSMA具有N-乙酰基-α-氨基己糖苷酶（GluN）的酶活性，能夠水解N-乙酰氨基己糖苷，這種酶活性在某些生理和病理過程中發(fā)揮作用（圖8）。

圖8. PSMA的結(jié)構(gòu)

PSMA在絕大多數(shù)前列腺癌（PCa）細(xì)胞中高表達(dá)（正常值的100-1000倍），包括晚期疾病患者、去勢抵抗性疾病患者和低分化疾病患者。此外，PSMA對前列腺癌細(xì)胞的內(nèi)化率很高。

由于其在前列腺癌中的普遍存在以及上述特征，PSMA已成為前列腺癌患者影像學(xué)模式和治療方法研究的有吸引力的目標(biāo)，是一個成熟的靶向前列腺癌的診斷和治療領(lǐng)域，目前開發(fā)的靶向PSMA的治療方法有放射性配體治療、ADC藥物和CAR-T細(xì)胞療法等。

3.1 GenSci143

B7-H3和PSMA都是在PCa中表現(xiàn)出高水平表達(dá)的腫瘤相關(guān)抗原，用單一藥物雙重靶向它們代表了治療轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌（mCRPC）的一種有前途的治療方法。

GenSci143是由金賽藥業(yè)開發(fā)的一種高度差異化的B7-H3 x PSMA雙抗ADC，由針對B7-H3和PSMA的雙特異性抗體、高度穩(wěn)定但可切割的連接子和有效的拓?fù)洚悩?gòu)酶1抑制劑有效載荷組成。GenSci143作為新型靶向癌癥療法的潛力目前正在臨床前研究中進(jìn)行評估。

今年AACR會議上，金賽藥業(yè)帶來了GenSci143最新進(jìn)展：GenSci143在表達(dá)B7-H3或PSMA或兩者TAA的腫瘤細(xì)胞中顯示出很強的體外結(jié)合、內(nèi)化和細(xì)胞毒性（圖9）[8]。

在體內(nèi)，GenSci143在不同B7-H3和PSMA表達(dá)水平上有效誘導(dǎo)腫瘤消退，并顯示出優(yōu)于DS-7300和ARX517類似物的抗腫瘤功效。

此外，GenSci143的體外血漿穩(wěn)定性比DS-7300好得多。食蟹猴以10 mg/kg 靜脈注射后，GenSci143表現(xiàn)出良好的藥代動力學(xué)特征，在任何時間檢查的血清游離有效載荷濃度均低于1.0 ng/mL。在食蟹猴的非GLP重復(fù)劑量毒性試點研究中，GenSci143的耐受性良好，根據(jù) PK-PD 建模和模擬，其治療指數(shù)明顯高于 DS-7300。

這些結(jié)果表明，GenSci143有可能成為mCRPC患者的有效治療選擇，并支持其在IND支持研究中進(jìn)一步評估。

圖9. GenSci143的AACR信息

3.2 SDV2102

SDV2102是由Syndivia開發(fā)的一種靶向PSMA的ADC藥物，采用GeminiMab?技術(shù)將新型抗PSMA抗體D1與微管蛋白抑制劑MMAE偶聯(lián)而得，主要用于治療轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌（mCRPC）

值得注意的是，SDV2102 的藥物抗體比（DAR）為 1，允許更高的劑量和更高的療效，而不會成比例地增加全身毒性，從而提高治療指數(shù)。

今年AACR會議，Syndivia帶來了SDV2102 的臨床前評價結(jié)果：在C4-2 細(xì)胞來源的異種移植物（CDX）模型中，當(dāng)以等劑量的 MMAE 給藥時，SDV2102 顯示出比使用通用J591抗體或D10抗體構(gòu)建的經(jīng)典DAR4 ADC具有顯著更高的抗腫瘤功效（圖10）[9]。

此外，SDV2102在具有低至中等PSMA表達(dá)水平的患者來源異種移植物 （PDX）模型中顯示出有效的活性。

大鼠藥代動力學(xué)研究表明，SDV2102 具有良好的特征，與未偶聯(lián)的 D10 抗體非常相似，表明在循環(huán)中保持了抗體樣特征。C4-2 模型中的劑量反應(yīng)研究確定了2.5 mg/kg的最小有效劑量。

對非人靈長類動物的毒理學(xué)研究表明，在高達(dá) 24 mg/kg 的劑量下沒有重大毒性，未達(dá)到最大耐受劑量（MTD），表明治療窗口很寬。SDV2102 的治療指數(shù)為 38，具有相當(dāng)大的安全邊際。這些臨床前結(jié)果支持 SDV2102 作為治療 mCRPC的有前途的治療候選藥物進(jìn)入臨床試驗。

圖10. SDV2102的AACR信息

04

CEACAM5

CEACAM5（通常稱為CEA）是癌胚抗原相關(guān)細(xì)胞黏附分子（CEACAM）家族的成員之一。CEACAM家族包含12個成員，其中CEACAM5是最早被發(fā)現(xiàn)并廣泛研究的成員（圖11）[10]。

CEACAM5通過糖基磷脂酰肌醇（GPI）與細(xì)胞膜結(jié)合，包含7個免疫球蛋白樣結(jié)構(gòu)域，一個可變（IgV）樣結(jié)構(gòu)域（N結(jié)構(gòu)域），以及三個重復(fù)單元，包括六個IgC樣結(jié)構(gòu)域（A1-B3）

圖11. CEACAM家族成員結(jié)構(gòu)

CEACAM5在多種上皮腫瘤中高表達(dá)，包括結(jié)腸癌、胃癌、胰腺癌、卵巢癌和肺癌，靶向CEACAM5的治療策略正在不斷開發(fā)中，包括ADC藥物、單域抗體藥物偶聯(lián)物（UdADC）、雙特異性抗體以及CAR-T細(xì)胞療法等。

4.1 BG-C477

BG-C477是由百濟(jì)神州開發(fā)的一款靶向CEACAM5（CEA）的ADC藥物，由CEACAM5特異性抗體通過可切割接頭與Top1i有效載荷偶聯(lián)（藥物抗體比 = 8）組成，主要用于治療晚期實體瘤，特別是肺癌和胃腸道腫瘤。

今年AACR會議，百濟(jì)報道了BG-C477的研發(fā)進(jìn)展。

與抗CEA DM4 ADC相比，BG-C477與表達(dá)CEA的MKN45細(xì)胞具有特異性結(jié)合和更強的內(nèi)化活性。BG-C477在不同CEA表達(dá)水平的細(xì)胞系中表現(xiàn)出穩(wěn)健且CEA依賴性的細(xì)胞毒性。

在與CEA陽性MKN45和陰性HCT116細(xì)胞混合的共培養(yǎng)殺傷試驗中觀察到BG-C477的有效旁觀者效應(yīng)，表明具有治療異質(zhì)性 CEA 表達(dá)的腫瘤的潛力。在動物研究中，BG-C477在多個表達(dá)CEA的CDX 和PDX模型中顯示出有效和劑量相關(guān)的單藥療效。此外，BG-C477在GC和CRC PDX模型中表現(xiàn)出優(yōu)異的抗腫瘤功效，而抗CEA DM4 ADC無效。

綜上所述，BG-C477 是一種很有前途的CEA靶向ADC，在多種類型的腫瘤中具有很強的抗腫瘤活性。評估 BG-C477 的安全性、耐受性、藥代動力學(xué)、藥效學(xué)和初步抗腫瘤活性的人體研究正在進(jìn)行中（NCT06596473）[11]。

圖12. BG-C477的AACR信息

小結(jié)

2025年AACR會議即將舉行，ADC仍然是備受關(guān)注的領(lǐng)域，不僅有很多ADC帶來了最新臨床進(jìn)展，也有很多新穎的ADC靶點涌現(xiàn)，如CEACAM5、Ly6E和CLDN6等。

主要參考文獻(xiàn)

1. CDH17 (cadherin 17, LI cadherin (liver-intestine))

2.https://www.abstractsonline.com/pp8/#!/20273/presentation/7070

3.https://www.abstractsonline.com/pp8/#!/20273/presentation/7113

4.Raffit Hassan et.al, Mesothelin: A New Target for Immunotherapy, Clin Cancer Res. 2004 Jun 15;10(12 Pt 1):3937-42.

5.Joshua R. Faust et.al, Mesothelin: An Immunotherapeutic Target beyond Solid Tumors, Cancers (Basel). 2022 Mar 18;14(6):1550.

6.https://www.abstractsonline.com/pp8/#!/20273/presentation/7122

7.https://www.abstractsonline.com/pp8/#!/20273/presentation/3079

8.https://www.abstractsonline.com/pp8/#!/20273/presentation/3200

9.https://www.abstractsonline.com/pp8/#!/20273/presentation/7120

10.Benny Johnson and Daruka Mahadevan, Emerging Role and Targeting of Carcinoembryonic Antigen-related Cell Adhesion Molecule 6 (CEACAM6) in Human MalignanciesClinical Cancer Drugs, 2015, 2, 100-111.

11.https://www.abstractsonline.com/pp8/#!/20273/presentation/3221

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