【導(dǎo)讀】銅在腫瘤進(jìn)展中的作用被認(rèn)為是一把雙刃劍。然而，肺腺癌（LUAD）與銅死亡之間的關(guān)系仍知之甚少。

近日，南京醫(yī)科大學(xué)研究團(tuán)隊(duì)在期刊《Cell Death&Disease》上發(fā)表了研究論文，題為“Endoplasmic reticulum stress related super-enhancers suppress cuproptosis via glycolysis reprogramming in lung adenocarcinoma”，本研究中，研究人員通過(guò)銅比色測(cè)定法發(fā)現(xiàn)，肺腺癌（LUAD）的進(jìn)展與銅的積累增加同時(shí)發(fā)生。單細(xì)胞 RNA 測(cè)序進(jìn)一步表明，未折疊蛋白反應(yīng)的激活與銅積累相關(guān)，尤其是 XBP1 的剪接形式（XBP1s）。XBP1s 負(fù)向調(diào)節(jié) LIPT1 的蛋白水平，從而抑制銅載體伊利司莫誘導(dǎo)的 LUAD 細(xì)胞死亡。此外，MGRN1 促進(jìn) LIPT1 的泛素化和降解，進(jìn)而支持 LUAD 細(xì)胞的糖酵解。在小鼠異種移植模型中，XBP1s 的過(guò)表達(dá)顯著抑制銅載體誘導(dǎo)的銅死亡。同時(shí)給予超級(jí)增強(qiáng)子抑制劑和銅載體也顯著降低了腫瘤體積和生長(zhǎng)速度。本研究揭示了 XBP1s 通過(guò)在肺腺癌中形成超級(jí)增強(qiáng)子影響銅死亡的分子機(jī)制，并表明銅離子載體具有潛在的臨床價(jià)值，同時(shí) XBP1s 也可能是治療反應(yīng)的潛在生物標(biāo)志物。

https://www.nature.com/articles/s41419-025-07613-0#Sec1

背景知識(shí)

01

肺癌仍是全球癌癥相關(guān)死亡的首要原因，肺腺癌（LUAD）是其主要的組織學(xué)亞型。盡管在肺腺癌的研究方面取得了顯著進(jìn)展，但它仍是發(fā)病率最高且最致命的惡性腫瘤之一，具有組織學(xué)異質(zhì)性和分子異質(zhì)性。銅代謝的穩(wěn)態(tài)對(duì)于維持腫瘤細(xì)胞的存活和癌癥進(jìn)展至關(guān)重要。2022 年，研究人員發(fā)現(xiàn)并描述了一種新的細(xì)胞死亡形式，稱為銅死亡，它與其他形式的程序性細(xì)胞死亡不同，因?yàn)樗蕾囉谶^(guò)量的銅離子。當(dāng)銅直接與三羧酸循環(huán)中的硫辛酰化成分結(jié)合時(shí)，就會(huì)發(fā)生銅死亡，導(dǎo)致硫辛酰化蛋白聚集以及鐵硫簇蛋白的丟失。這會(huì)引發(fā)蛋白質(zhì)毒性應(yīng)激，最終導(dǎo)致細(xì)胞死亡。這種新發(fā)現(xiàn)的細(xì)胞死亡機(jī)制可能為肺腺癌的治療提供一個(gè)有前景的靶點(diǎn)。然而，銅死亡在肺腺癌中的作用仍很大程度上未被探索。

XBP1s 通過(guò) MGRN1 下調(diào) LIPT1 以在體內(nèi)抑制銅死亡

02

為了進(jìn)一步探究 XBP1s-MGRN1-LIPT1 軸在抵抗銅死亡中的作用，研究人員將 1×107 個(gè) XBP1s 過(guò)表達(dá)的 A549 細(xì)胞（懸浮于 100 微升最終體積的溶液中）皮下注射到每只小鼠體內(nèi)。注射所用的載體為磷酸鹽緩沖鹽水（PBS）。小鼠被分為 ES 處理組：對(duì)照組、MGRN1 敲低（MGRN1-KD）組、對(duì)照組、對(duì)照組+JQ1（一種 SEs 抑制劑）組和未處理組：對(duì)照組、MGRN1-KD 組。每組共使用 n = 6 只小鼠（3 只雄性和 3 只雌性）進(jìn)行每項(xiàng)實(shí)驗(yàn)。每三天通過(guò)瘤周注射給予 50 毫克/千克劑量的 ES。

研究人員監(jiān)測(cè)了腫瘤的生長(zhǎng)情況，結(jié)果表明，植入 XBP1s-OE A549 細(xì)胞的小鼠腫瘤明顯增大，而 MGRN1 敲低細(xì)胞則無(wú)法維持其對(duì)銅誘導(dǎo)細(xì)胞死亡的抗性。為了探究抑制 XBP1s 的 SE 是否能增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞在體內(nèi)對(duì)銅死亡的敏感性，研究人員給小鼠使用了溶劑或 JQ1 進(jìn)行治療。正如預(yù)期的那樣，與單獨(dú)治療相比，ES 和 JQ1 的聯(lián)合治療顯著減緩了腫瘤生長(zhǎng)并減少了腫瘤體積，這突顯了聯(lián)合療法的潛力。

與 SE 抑制劑聯(lián)合使用顯著增強(qiáng)了 ES 在異種移植模型中的腫瘤抑制作用

結(jié)論

03

本研究全面揭示了銅積累與肺腺癌（LUAD）進(jìn)展之間的相互作用，確定了 XBP1s 是銅死亡通路的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子。本研究發(fā)現(xiàn)強(qiáng)調(diào)了銅離子載體與針對(duì) XBP1s 相關(guān)超級(jí)增強(qiáng)子策略相結(jié)合的治療潛力，為 LUAD 的治療提供了新途徑。此外，XBP1s 有望成為預(yù)測(cè) LUAD 對(duì)銅基療法反應(yīng)性的生物標(biāo)志物。

參考資料：

https://www.nature.com/articles/s41419-025-07613-0#Sec1

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