抗精神病藥物仍是精神分裂癥急性期和維持期治療的主要手段。這類藥物亦適用于心境障礙治療，并在不同人群（包括兒童和老年患者）及適應(yīng)癥中（包括超說明書用藥）使用。

首個(gè)抗精神病藥物氯丙嗪（吩噻嗪類化合物）于1950年問世。此后上市的多數(shù)抗精神病藥物作用機(jī)制相似。第一代（典型）與第二代（非典型）抗精神病藥物的主要區(qū)別在于：典型藥物主要作為D2多巴胺受體拮抗劑，而非典型藥物以同時(shí)抑制5-HT2A受體和D2受體為特征，通常涉及多靶點(diǎn)作用。近幾十年引入的第三代抗精神病藥物則以D2受體部分激動(dòng)為主要機(jī)制。

盡管自1950年代以來已有眾多藥物投入使用，但并非所有患者均能充分響應(yīng)藥物治療。據(jù)估計(jì)，20-50%的精神分裂癥患者對(duì)常規(guī)抗精神病藥物無反應(yīng)，被歸為難治型。目前，氯氮平被視為難治性精神分裂癥最有效選擇，但仍有40-70%患者對(duì)其無反應(yīng)（氯氮平抵抗型）。

即使治療有效，精神分裂癥患者的生活質(zhì)量仍低于健康人群，這與陰性癥狀和認(rèn)知癥狀密切相關(guān)——這些癥狀對(duì)治療反應(yīng)最差，嚴(yán)重影響功能預(yù)后。此外，典型與非典型抗精神病藥物均存在顯著不良反應(yīng)。

下圖總結(jié)了精神分裂癥陽(yáng)性、陰性和認(rèn)知癥狀涉及的主要神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)。

基于上述背景，近年來針對(duì)新型作用機(jī)制化合物的臨床試驗(yàn)大量開展。本綜述旨在分析主要新型化合物類別，探討尚未獲批但可能構(gòu)成下一代抗精神病藥物的潛力藥物。這些新藥不僅改善陽(yáng)性癥狀，更專注解決陰性與認(rèn)知癥狀，具有重要臨床價(jià)值。本文重點(diǎn)聚焦進(jìn)入III期或更早期臨床試驗(yàn)的化合物，并對(duì)其他神經(jīng)精神障礙的潛在應(yīng)用進(jìn)行探討。

單胺受體調(diào)節(jié)劑

1、 TAAR1激動(dòng)劑

過去十年，研究者嘗試開發(fā)超越傳統(tǒng)D2/5HT2受體阻斷機(jī)制的新型抗精神病藥物。其中最重要的化合物是ulotaront（SEP-363856）。該藥作為痕量胺相關(guān)受體1（TAAR1）激動(dòng)劑，同時(shí)具有5-HT1A受體激動(dòng)作用和谷氨酸能信號(hào)調(diào)節(jié)功能。

Ulotaront是噻吩并吡喃類小分子化合物（分子量183.27 g/mol）。臨床前研究證實(shí)其對(duì)TAAR1的完全激動(dòng)作用及對(duì)5-HT1A的部分激動(dòng)作用，且不影響D2或5-HT2A受體。有人提出，TAAR1激動(dòng)劑可通過TAAR1/D2異源二聚體來抑制D2受體活性。在II期雙盲隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中，50/75mg/天劑量治療4周可顯著降低PANSS評(píng)分。6個(gè)月開放標(biāo)簽擴(kuò)展研究顯示其改善抑郁癥狀且無體重增加或錐體外系反應(yīng)。目前III期試驗(yàn)結(jié)果尚不明確，部分試驗(yàn)顯示高劑量（100mg/天）有效但總體效果有限。該藥同時(shí)開展抑郁癥和焦慮癥的II/III期試驗(yàn)。

另一TAAR1部分激動(dòng)劑ralmitaront（RO-6889450，分子量314.38 g/mol）在II期試驗(yàn)中未達(dá)主要終點(diǎn)，目前研發(fā)停滯。其他TAAR1激動(dòng)劑如RO5203648和RO5263397尚處臨床前階段。

2、多巴胺/5-HT部分激動(dòng)劑/拮抗劑

Brilaroxazine（RP5063，分子量450.36 g/mol）結(jié)構(gòu)與阿立哌唑類似，作為D2/D3/D4和5-HT1A/2A部分激動(dòng)劑，已完成II期試驗(yàn)。在234例患者的II期試驗(yàn)中，50mg/天劑量顯著改善PANSS和CGI評(píng)分。目前III期試驗(yàn)預(yù)計(jì)2024年底完成。

F17464（分子量536.04 g/mol）作為D3拮抗劑/5-HT1A部分激動(dòng)劑，在158例患者的II期試驗(yàn)中顯示PANSS評(píng)分改善且安全性良好。

LB-102（N-甲基氨磺必利）作為D2/D3和5-HT7拮抗劑，已完成I期試驗(yàn)，正在開展II期研究。

5-HT拮抗劑/部分激動(dòng)劑

• 針對(duì)5-HT6受體的AVN-211在輔助治療試驗(yàn)中結(jié)果矛盾。

• Lu AE58054作為5-HT6拮抗劑在II期試驗(yàn)中未顯療效。

• SYN-120（雙重5-HT6/2A拮抗劑）在帕金森病患者中試驗(yàn)未達(dá)終點(diǎn)。

• Masupirdine（SUVN-502）在阿爾茨海默病相關(guān)精神癥狀治療中顯示亞組改善，III期試驗(yàn)進(jìn)行中。

谷氨酸調(diào)節(jié)劑

• 代謝型谷氨酸受體（mGluR）激動(dòng)劑POM（LY-2140023）在III期試驗(yàn)中療效不及阿立哌唑，但特定亞組可能獲益。

• MGS0274 besylate（TS-134）在健康志愿者試驗(yàn)中顯示潛力。

• Evenamide通過電壓門控鈉通道抑制調(diào)節(jié)谷氨酸能系統(tǒng)，在治療難治性精神分裂癥II期試驗(yàn)中有效。

• GlyT1抑制劑iclepertin（BI 425809）在II期試驗(yàn)中改善認(rèn)知癥狀，III期試驗(yàn)進(jìn)行中。

毒蕈堿調(diào)節(jié)劑

• Xanomeline-曲司氯銨（KarXT）作為首個(gè)M1/M4激動(dòng)劑組合，2024年9月獲FDA批準(zhǔn)。II期試驗(yàn)顯示PANSS評(píng)分顯著改善，III期數(shù)據(jù)支持其療效。

• Emraclidine（CVL-231）作為M4正向變構(gòu)調(diào)節(jié)劑在Ib期試驗(yàn)中顯示潛力。

• NBI-1117568和NS-136等新型M4調(diào)節(jié)劑處于不同研發(fā)階段。

內(nèi)源性大麻素系統(tǒng)調(diào)節(jié)劑

大麻二酚（CBD）在精神分裂癥治療中結(jié)果矛盾：部分試驗(yàn)顯示輔助治療有效，但其他研究未達(dá)終點(diǎn)。目前多項(xiàng)早期精神病試驗(yàn)進(jìn)行中。

混合/其他受體調(diào)節(jié)劑

Roluperidone（MIN-101）作為5-HT2A/σ2/α1A拮抗劑在III期試驗(yàn)中改善陰性癥狀。Deudextromethorphan/quinidine因無效終止研發(fā)。GPR139激動(dòng)劑TAK-041和Ox1R拮抗劑CVN766處于早期試驗(yàn)階段。

磷酸二酯酶（PDE）抑制劑

PDE10A抑制劑PF-02545920和TAK-063在II期試驗(yàn)中未達(dá)主要終點(diǎn)。新型PDE10A抑制劑MK-8189進(jìn)入IIb期試驗(yàn)。PDE9抑制劑BI 409306認(rèn)知改善效果未獲臨床驗(yàn)證。

D-氨基酸氧化酶（DAAO）抑制劑

Luvadaxistat（TAK-831）在短期試驗(yàn)中顯示神經(jīng)生理指標(biāo)改善。苯甲酸鈉在系統(tǒng)評(píng)價(jià)中可能改善陽(yáng)性癥狀，多項(xiàng)II期試驗(yàn)進(jìn)行中。

結(jié)論

本綜述梳理了新型抗精神病藥物的研發(fā)進(jìn)展。盡管TAAR1激動(dòng)劑III期結(jié)果未達(dá)預(yù)期，但毒蕈堿調(diào)節(jié)劑組合KarXT的獲批標(biāo)志著機(jī)制創(chuàng)新。Brilaroxazine、iclepertin等藥物若III期驗(yàn)證有效，可能成為未來治療選擇。PDE和DAAO抑制劑等新靶點(diǎn)仍需深入驗(yàn)證。開發(fā)超越傳統(tǒng)多巴胺/5-HT系統(tǒng)、專注陰性與認(rèn)知癥狀、改善安全性的新型藥物，是實(shí)現(xiàn)精神分裂癥個(gè)體化治療的關(guān)鍵方向。

參考文獻(xiàn)

Biso L, Carli M, Scarselli M, Longoni B. Overview of Novel Antipsychotic Drugs: State of the Art, New Mechanisms, and Clinical Aspects of Promising Compounds. Biomedicines. 2025 Jan 1;13(1):85. doi: 10.3390/biomedicines13010085. PMID: 39857669; PMCID: PMC11763187.

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