基于免疫檢查點抑制（ICI）的癌癥治療改變了晚期或轉移性錯配修復缺陷（dMMR）或微衛星不穩定性高（MSI-H）結直腸癌（CRC）患者的治療，顯著提高了他們的無進展生存期（PFS）dMMR crc的高腫瘤突變負荷（TMB）被認為有利于對ICI的反應，然而只有不到50%的晚期或轉移性dMMR CRC患者有反應，約90%的具有熟練錯配修復機制（pMMR）的crc目前不符合ICI的條件。

2025年2月，英國弗朗西斯?克里克研究所（FCI）團隊在《Cancer Cell》期刊發表了題為 “A constitutive interferon-high immunophenotype defines response to immunotherapy in colorectal cancer” 的研究，提出可根據特定基因特征，將結直腸癌區分為干擾素（IFN）高或低免疫表型，腫瘤微環境內由T 細胞誘導腫瘤相關巨噬細胞（TAMs）和癌細胞表達的 CD74是識別IFN 高表型患者的準確標志物。

研究思路

為了解結直腸癌腫瘤微環境（TME）的特征，研究團隊收集了 28 例 dMMR CRC 和 30 例 pMMR CRC 患者的 59 個腫瘤樣本。通過激光捕獲微切割（LCM）技術分離出腫瘤上皮（Te）、腫瘤相關間質（Ts）和相鄰正常上皮（Ne），對分離出的組織進行 RNA 測序，開展多區域轉錄組學分析 。結果發現，pMMR CRC 在 Ts 和 Te 中表達的基因比 dMMR CRC 更多，可能和 pMMR CRC 的干細胞樣表型和發育潛力有關。Ts 和 Te 的異質性大于腫瘤亞型之間的差異，且 dMMR CRC 的轉錄組多樣性高于 pMMR CRC，腫瘤間的差異大于腫瘤內區域的差異 。

pMMR和dMMR細胞的突變和基因表達譜

通過單樣本基因集富集分析（ssGSEA）和定義的 15 個基因特征分析了 CRC 亞型中 Te 和 Ts 內的免疫細胞浸潤和相關功能，對腫瘤免疫微環境（TIME）的免疫表型進行聚類分析發現 IFN-high 免疫表型（IFN-high IP）能夠用于區分 CRC 患者對 anti-PD-1 免疫檢查點抑制療法的響應能力 。

進一步探究其中的機制，研究對ICI 響應的 dMMR 和 IFN-high pMMR CRC 進行了單細胞空間轉錄組學分析。發現在腫瘤微環境中，細胞毒性 T 細胞的富集會誘導周邊抗原呈遞細胞和腫瘤細胞高表達抗原呈遞加工等功能基因，解釋了細胞毒性T 細胞與抗原呈遞細胞和腫瘤細胞之間的重要聯系。

T細胞誘導TAMs和CRC細胞中CD74過表達

研究通過體外腫瘤細胞、人T 細胞共培養實驗及免疫組化以區分 IFN-high IP 和 ICI 應答的單個標志基因，最終鑒定出 CD74 能被 CD8+ T 細胞的 IFNγ 信號所誘導 。在 dMMR CRC 患者中，ICI 治療的響應者中 CD74 + 細胞的比例顯著高于非響應者，并且研究確定了 18% 的 CD74 間質比例得分（SPS）閾值，這個閾值可以顯著區分 ICI 響應者和非響應者 。在pMMR CRC 患者中，CD74 SPS 值較高的患者在 ICI 治療中表現出更好的無進展生存（PFS）。

CD74在抗pd-1 ICI治療的人和小鼠crc中的表達

CD74在人pMMR細胞中的定量

未來展望

CD74 作為潛在靶點，或許能夠推動新的免疫治療藥物或聯合治療方案的研發 。未來隨著研究的不斷深入和技術的不斷進步，結直腸癌的免疫治療將取得更大的突破，為更多患者帶來生存的希望 。