近日，高致病性病毒與生物安全全國重點實驗室/武漢大學生命科學學院雷曹琦研究組在Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America（PNAS）上發表了題為“PCSK9 potentiates innate immune response to RNA viruses by preventing AIP4-mediated polyubiquitination and degradation of VISA/MAVS”的研究論文，揭示了PCSK9調控病毒感染與宿主免疫反應的新機制。

天然免疫是宿主抵御病毒感染的第一道防線。2005年，舒紅兵院士團隊鑒定發現了關鍵接頭蛋白VISA（又稱MAVS）在抗RNA病毒免疫應答中具有不可或缺的作用。但是VISA的過度活化也會對宿主造成免疫損失。因此，VISA的活化及蛋白穩定性必須受到嚴格的調控。雷曹琦研究組首次發現Proprotein convertase subtilisin/kexin type 9（PCSK9）競爭性抑制E3泛素連接酶AIP4對VISA的K48連接的泛素化修飾，從而阻止VISA降解并增強抗RNA病毒天然免疫反應。

該研究發現PCSK9在調節宿主對RNA病毒的反應中具有雙重功能，細胞外分泌型PCSK9能抑制RNA病毒（SeV、VSV等）的吸附與內化，降低感染效率。此外，在細胞內病毒感染能夠誘導未成熟型PCSK9定位于線粒體，促使其催化結構域與VISA直接結合；另一方面，PCSK9的C端結構域與E3泛素連接酶AIP4互作，并抑制AIP4對VISA進行K48連接的泛素化修飾，從而阻止VISA降解，增強干擾素表達，最終增強抗RNA病毒天然免疫反應。

總之，該研究首次發現胞內PCSK9競爭性抑制E3泛素連接酶AIP4對VISA的泛素化修飾與降解，并揭示了PCSK9在細胞內外調節宿主抗RNA病毒的雙重作用機制，這有助于闡明代謝和免疫反應之間的聯系，并為病毒感染和自身免疫性疾病的治療提供策略。

武漢大學生命科學學院的方涵、施夢玲、王聰、張賽婷為論文的共同第一作者，孔娜和中國農業科學院蘭州獸醫研究所籍夢瑤為論文共同作者，雷曹琦教授與中國農業科學院蘭州獸醫研究所徐帥研究員為共同通訊作者。此外，武漢大學的杜世燊教授、王琰教授、周翌丹教授、中國農業科學院蘭州獸醫研究所朱啟運研究員和蘭州大學張煜教授也參與了該項研究。該研究工作得到了國家重點研發計劃、國家自然科學基金和家畜疫病病原生物學國家重點實驗室開放基金的資助。

原文鏈 接 ： https://www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.2412206122#supplementary-materials

文章來 源： 病毒與生物安全全國重點實驗室

本期編輯：可愛晨