低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C，俗稱“壞膽固醇”）是降脂的首要靶點。相關研究顯示，LDL-C每降低1 mmol/L，動脈粥樣硬化心血管疾病（ASCVD）事件發生風險降低20%~23%。盡管臨床已有多款可降低LDL-C的藥物，但仍有部分患者未能達到降脂目標水平，存在殘余心血管風險。

Obicetrapib是一款口服、選擇性膽固醇酯轉移蛋白（CETP）抑制劑。CETP的作用是將膽固醇酯從高密度脂蛋白轉移給富含甘油三酯的低密度脂蛋白和極低密度脂蛋白，同時將甘油三酯逆向轉運給高密度脂蛋白。通過抑制CETP活性，可提高血漿中高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C，俗稱“好膽固醇”）水平，降低LDL-C。

近日，《柳葉刀》（

The Lancet

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TANDEM試驗是在美國48家醫學中心開展的隨機、雙盲、3期臨床試驗。研究納入ASCVD患者（至少患有冠狀動脈疾病、腦血管疾病或外周動脈疾病之一）、患有雜合子家族性高膽固醇血癥（HeFH）或ASCVD高危人群407例。基線時，所有患者在接受了依折麥布以外的其他降脂藥最大耐受劑量治療后，空腹LDL-C水平仍≥1.8 mmol/L（平均值為2.5 mmol/L）。其中364例（89%）接受他汀類藥物治療、287例（71%）接受高強度他汀類藥物治療、16例（4%）接受PCSK9抑制劑。

研究人員將患者以1：1：1：1的比例隨機分配至固定劑量復方制劑組（obicetrapib 10 mg+依折麥布10 mg，102例）、obicetrapib單藥治療組（102例）、依折麥布單藥治療組（101例）或安慰劑組（102例）。每組患者均口服3片藥物，每日一次，包括該組實際藥物和其他組藥物的對應安慰劑，具體用藥如下：

• 固定劑量復方制劑組：1片固定劑量復方制劑，以及obicetrapib和依折麥布匹配的安慰劑各1片；

• obicetrapib單藥治療組：1片obicetrapib，以及固定劑量復方制劑和依折麥布匹配的安慰劑各1片；

• 依折麥布單藥治療組：1片依折麥布，以及固定劑量復方制劑和obicetrapib匹配的安慰劑各1片；

• 安慰劑組：固定劑量復方制劑、obicetrapib和依折麥布匹配的安慰劑各1片。

該研究共同主要終點為基線至治療第84天時，固定劑量復方制劑組與其他三組相比LDL-C濃度變化，以及obicetrapib單藥治療組與安慰劑組相比LDL-C濃度變化。研究結果顯示，基線至治療第84天時，相比于安慰劑組、依折麥布單藥治療組和obicetrapib單藥治療組，固定劑量復方制劑組LDL-C水平分別多降低了48.6%（

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▲從左至右，分別為固定劑量復方制劑組

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次要終點方面，基線至治療第84天時，固定劑量復方制劑組的非高密度脂蛋白膽固醇（non-HDL-C）、載脂蛋白B（ApoB）水平、LDL-C平均絕對值降幅均優于其他組，且固定劑量復方制劑起效迅速，開始治療第28天LDL-C水平即達到最大降幅，效果持續維持至治療第84天；obicetrapib單藥治療組的non-HDL-C水平和ApoB水平降幅也優于安慰劑組。

隨訪期結束時，固定劑量復方制劑組、obicetrapib單藥治療組、依折麥布單藥治療組和安慰劑組分別有71%、41%、25%和7%的患者LDL-C水平＜1.4 mmol/L。

▲四組次要結局指標對比（內容來源：參考文獻[1]；圖表制作：醫學新視點）

文章表示，在LDL-C降幅百分比和non-HDL-C降幅百分比這兩項指標上，固定劑量復方制劑的療效與既往使用高強度他汀類藥物的效果相當。不過，相比于安慰劑，固定劑量復方制劑使ApoB水平降低29%，這一降幅低于既往高強度他汀類藥物用藥效果，與中等強度他汀類藥物用藥效果類似。

盡可能地降低LDL-C水平，已被臨床研究證實可減少不良ASCVD結局。2019年歐洲心臟病學會/歐洲動脈粥樣硬化學會關于血脂異常的相關指南將ASCVD患者歸入心血管極高危人群，建議對于心血管風險極高的患者，一級預防和二級預防的LDL-C水平治療目標為＜1.4 mmol/L。結合本次研究結果來看，固定劑量復方制劑組中，超過70%的患者在治療第84天時LDL-C水平＜1.4 mmol/L，LDL-C平均絕對降幅達到1.2 mmol/L，提示使用固定劑量復方制劑或有助于預防心血管疾病的發生。

安全性方面，固定劑量復方制劑組、obicetrapib單藥治療組、依折麥布單藥治療組和安慰劑組發生任何不良事件的比例分別為51%、54%、53%和37%。相比于obicetrapib單藥治療、依折麥布單藥治療，固定劑量復方制劑并未增加不良反應發生率。

總之，本次研究結果顯示，對于ASCVD患者和ASCVD高危人群，且基線接受最大耐受劑量降脂治療（不含依折麥布）后LDL-C水平≥1.8 mmol/L的患者，使用由obicetrapib和依折麥布組成的固定劑量復方制劑治療，降脂效果令人滿意，且患者耐受性良好，值得臨床關注。

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參考資料

[1] Ashish Sarraju, Danielle Brennan, Kierstyn Hayden, et al. Fixed-dose combination of obicetrapib and ezetimibe for LDL cholesterol reduction (TANDEM): a phase 3, randomised, double-blind, placebo-controlled trial. The Lancet. Published Online May 7, 2025. DOI: 10.1016/S0140-6736(25)00721-4.

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