全球人口老齡化日益加劇，人們對(duì)延緩衰老和改善老年生活質(zhì)量的需求也與日俱增，這使得在抗衰老領(lǐng)域出現(xiàn)這么一種神奇現(xiàn)象：藥物“轉(zhuǎn)行”抗衰成了流行。像免疫抑制劑出身的雷帕霉素、降糖“老手”二甲雙胍....

“轉(zhuǎn)行”一旦成功，節(jié)省的時(shí)間和資金成本無(wú)可估量。即便失敗，最差也是干回老本行，所以人們熱衷于讓老藥們“二鳴驚人”。

就在最近，國(guó)外學(xué)者在國(guó)際期刊《Journal of Advanced Research》上首次提及一款大家可能接觸過(guò)的傳統(tǒng)驅(qū)蟲藥——滅絳靈（也叫氯硝柳胺），不僅能長(zhǎng)約22%的壽命，還能增強(qiáng)體能，保護(hù)肌肉。繼胍胍之后，便宜好用賽道又要再出選手[1]？

半生歸來(lái)，潛力猶存

1950年代，拜耳公司在篩選殺螺劑（即傳播血吸蟲的水生螺類）時(shí)發(fā)現(xiàn)了氯硝柳胺，這種藥物不僅對(duì)螺類有效，也對(duì)人體內(nèi)的寄生蟲（如絳蟲）有效。于是，在很長(zhǎng)一段時(shí)間里，氯硝柳胺作為價(jià)廉安全的驅(qū)蟲藥被廣泛用于治療成人和兒童的絳蟲感染

半個(gè)多世紀(jì)過(guò)去，隨著公共衛(wèi)生水平的提高以及食品檢驗(yàn)的完善，人類絳蟲感染變得罕見(jiàn)，這導(dǎo)致人們服用氯硝柳胺的需求急劇下降。于是一代老藥就此退下了前線，開(kāi)始在獸藥領(lǐng)域沉浮。

圖注：目前獸用氯硝柳胺產(chǎn)品居多，但在某些寄生蟲病流行的地區(qū)依然作為人用藥在使用

說(shuō)來(lái)也是幸運(yùn)，當(dāng)有科學(xué)家為困境中的氯硝柳胺遞去“仍有他用”的橄欖枝后，隨后的近十年里，氯硝柳胺從“冷宮妃子”一躍成為了老藥新用賽道的“寵兒”。人們驚覺(jué)，這個(gè)老藥，還有煥發(fā)新春的多種可能：

新冠時(shí)期，氯硝柳胺就被發(fā)現(xiàn)有抗病毒的活性，部分國(guó)家甚至開(kāi)了展小規(guī)模的臨床試驗(yàn)，以測(cè)試其對(duì)COVID-19患者的療效[2,3]。另外，在抗ai抗真菌代謝調(diào)控抗yan等賽道與氯硝柳胺有關(guān)的臨床前和臨床研究工作也正在火熱挺進(jìn)之中。

圖注：氯硝柳胺已被發(fā)現(xiàn)的藥理活性

能抗ai說(shuō)明能抗增殖、能調(diào)節(jié)代謝可能能改善胰島素抵抗、又能抗yan……這不都與衰老息息相關(guān)嘛！那氯硝柳胺能不能抗衰呢？看來(lái)就差一個(gè)系統(tǒng)性動(dòng)物實(shí)驗(yàn)或機(jī)制研究來(lái)證明。

沒(méi)成想，還真抗衰！

于是，本研究帶著熱乎兒的數(shù)據(jù)趕來(lái)了。

No.1

延壽近22%

在秀麗隱桿線蟲的壽命實(shí)驗(yàn)中，不同濃度的氯硝柳胺（25、50或100微摩爾以劑量依賴性的方式將線蟲的平均壽命分別延長(zhǎng)了8.11%、12.19%和21.67%，確實(shí)表現(xiàn)出了延緩衰老的能力。

圖注：氯硝柳胺以劑量依賴性的方式延長(zhǎng)了線蟲的平均壽命

另外，氯硝柳胺還同步延長(zhǎng)了老年線蟲的健康壽命。表現(xiàn)為線蟲咽部收縮次數(shù)（和“吃飯”有關(guān)）、身體彎曲次數(shù)（協(xié)調(diào)和靈活性）和運(yùn)動(dòng)能力的提高，以及細(xì)胞線粒體功能的改善和活性氧的減少等。

圖注：氯硝柳胺（NIC）以劑量依賴性的方式改善了線蟲的健康壽命

No.2

減少老年虛弱

在線蟲身上有抗衰效果，那在更復(fù)雜的生理情況下呢？緊接著，新一輪的小鼠實(shí)驗(yàn)被展開(kāi)。

從小鼠12個(gè)月大（中年）開(kāi)始，研究者將兩種不同劑量的氯硝柳胺（0.025%低劑量和0.050%高劑量）添加進(jìn)了它們的飲食中，一直吃到了小鼠21個(gè)月大（老年）的時(shí)候。結(jié)果，吃了氯硝柳胺，特別是高劑量組的小鼠，它們隨衰老出現(xiàn)的虛弱情況得到了明顯的改善

圖注：氯硝柳胺降低小鼠的虛弱指數(shù)（一種綜合評(píng)估個(gè)體虛弱程度的指標(biāo)，NL：低劑量，NH：高劑量）

在這些小鼠身上，隨年齡增長(zhǎng)而引起的食欲減退、體重增加和運(yùn)動(dòng)能力下降等負(fù)面表型減少了。組織學(xué)分析還顯示，氯硝柳胺可能有助于保護(hù)小鼠的肝臟（沒(méi)有肝毒性）和肌肉，減少與年齡增長(zhǎng)相關(guān)的脂肪積累。

圖注：氯硝柳胺改善食欲、運(yùn)動(dòng)能力，保護(hù)肝臟不會(huì)引起肝毒性指標(biāo)水平上升

綜合來(lái)看，減輕虛弱表型，氯硝柳胺妥妥有戲！

No.3

改善骨骼肌衰老

骨骼肌是最早受衰老影響的組織之一。鑒于氯硝柳胺在減輕衰老相關(guān)身體功能下降（如虛弱）方面“有一套”，研究者決定具體挖一挖它對(duì)骨骼肌的抗衰老作用。

不出所料，氯硝柳胺改善了老年小鼠肌肉量減少的情況，尤其對(duì)大腿肌肉（股四頭肌）、小腿肌肉（腓腸肌）和手臂肌肉（三角肌）的效果十分顯著。

圖注：氯硝柳胺改善小鼠肌肉量

在分子層面，氯硝柳胺提升了肌球蛋白（肌肉功能的基礎(chǔ)蛋白）的水平，減緩了肌肉細(xì)胞的衰老過(guò)程（降低細(xì)胞衰老標(biāo)志物P16、P21和P53的水平）。特別是，對(duì)肌肉中線粒體的數(shù)量、大小和功能都起到了改善效果。

圖注：氯硝柳胺改善老年骨骼肌線粒體功能

要是哪天真有臨床研究證實(shí)了能靠吃氯硝柳胺來(lái)增強(qiáng)肌肉，對(duì)肌肉流失嚴(yán)重的老年人來(lái)說(shuō)，絕對(duì)是個(gè)好消息！

原來(lái)，和雷帕霉素師出同門

有抗衰效果是知道了，接下來(lái)，還得搞清楚氯硝柳胺的抗衰機(jī)制。

還記得mTORC1（哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白1）通路嗎？這是一條與細(xì)胞生長(zhǎng)、代謝和衰老密切相關(guān)的信號(hào)通路。一般來(lái)說(shuō)，mTORC1通路越活躍，細(xì)胞衰老問(wèn)題就可能越嚴(yán)重

圖注：mTOR途徑過(guò)度激活會(huì)造成DNA損傷、線粒體功能障礙等，促進(jìn)衰老相關(guān)jb的發(fā)展[4]

研究者發(fā)現(xiàn)，氯硝柳胺抗衰走的正是抑制活躍的mTORC1通路這條道兒

隨著衰老，骨骼肌中與mTORC1通路異常活躍相關(guān)的蛋白（如P-mTOR（S2448）等）表達(dá)會(huì)出現(xiàn)上調(diào)，這進(jìn)一步造成了泛素蛋白酶體系統(tǒng)（維持肌肉蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)）的異常激活，使肌肉蛋白質(zhì)不斷被標(biāo)記和分解，肌肉出現(xiàn)流失和萎縮。

需要注意的是，雖然mTORC1本身是促進(jìn)蛋白質(zhì)合成的，但它過(guò)度激活往往會(huì)打破蛋白質(zhì)代謝的平衡，使合成和降解失衡，最終以“肌肉蛋白質(zhì)凈流失“為結(jié)局，甚至引發(fā)肌肉萎縮。

而氯硝柳胺干預(yù)，顯著降低了mTORC1活躍相關(guān)蛋白的水平，并減少了隨衰老增加的泛素相關(guān)基因和蛋白酶體亞基基因的表達(dá)，使老年肌肉中泛素化蛋白含量，以及蛋白酶體的活性明顯降低，從而緩和了老年肌肉內(nèi)部被“亂標(biāo)記”和“過(guò)度分解”的情況

圖注：氯硝柳胺能抑制mTORC1過(guò)度活躍，緩解肌肉萎縮[4]

按理說(shuō)，mTORC1活性都被抑制了，那由它抑制的另一個(gè)與蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)系統(tǒng)相關(guān)的“自噬”（細(xì)胞內(nèi)的清除系統(tǒng)），就該開(kāi)始“支棱”了。

正是如此。在老年組中，研究者觀察到自噬相關(guān)蛋白（LC3B 和 P62等）水平的升高，自噬泡（細(xì)胞用來(lái)分解廢物的結(jié)構(gòu)）的變大。LC3B升高常與自噬泡積累變大有關(guān)，而P62升高與清除廢物不徹底相關(guān)，兩者共同表明，衰老使細(xì)胞的自噬系統(tǒng)變“卡”了

氯硝柳胺出手，果然恢復(fù)了這種自噬受阻的情況：

氯硝柳胺降低了多種隨衰老異常升高的自噬相關(guān)蛋白（如LC3B、P62、NBR1）的水平，如低劑量和高劑量下分別使LC3B水平降至了老年對(duì)照組的0.77倍和0.65倍。此外，也對(duì)衰老時(shí)自噬泡變大的現(xiàn)象有改善效果。

圖注：氯硝柳胺能改善隨年齡增長(zhǎng)自噬相關(guān)蛋白水平的異常升高情況

自噬的增強(qiáng)，意味著細(xì)胞內(nèi)的“垃圾”能被有效地清除和回收，這進(jìn)一步提升了細(xì)胞內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)態(tài)。在轉(zhuǎn)錄組水平上，氯硝柳胺還上調(diào)了細(xì)胞內(nèi)與代謝、肌肉收縮相關(guān)的基因表達(dá)，下調(diào)了與yan癥、免疫相關(guān)的基因表達(dá)。

圖注：年輕和氯硝柳胺處理的老年組中有137個(gè)基因表達(dá)相似，主要為代謝或肌肉收縮、免疫和yan癥兩個(gè)功能聚類

mTORC1的抑制、自噬的激活、細(xì)胞內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)的提升、虛弱及骨骼肌衰老表型的改善，到此，研究者給氯硝柳胺抗衰圖鑒的第一章，畫上了一個(gè)圓滿的句號(hào)！

圖注：氯硝柳胺抗衰作用總結(jié)圖示

在此之前，氯硝柳胺的垂直抗衰史幾乎還是一片空白。本研究首次為它在抗衰老戰(zhàn)場(chǎng)開(kāi)了個(gè)好頭。怎么說(shuō)呢，在這場(chǎng)嚴(yán)苛的抗衰藥同臺(tái)競(jìng)技中，已經(jīng)拿到不錯(cuò)成績(jī)的前輩有，半道兒倒下的也不少，對(duì)于靠驅(qū)蟲藥背景出身的氯硝柳胺，能否經(jīng)得住考驗(yàn)，只能交給時(shí)間。

鑒于氯硝柳胺歷史短期用藥背景為其安全性提供了一定的基礎(chǔ)，現(xiàn)在抗衰機(jī)制又對(duì)口，加之成本低廉，派派個(gè)人還是比較為這個(gè)候選者打call的！

—— TIMEPIE ——

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參考文獻(xiàn)