人類對端粒的探索，已跨越百年長河。

在過去的歲月里，研究者們陸續發現了端粒酶、Shelterin復合物等修復、保護端粒的機制，但這些發現，仍未能完全解釋某些早衰病的成因：一些患者的端粒長度正常，卻仍表現出嚴重的器官衰竭？為何某些基因缺失，引發的病理反應遠超我們的預期？

而最近來自德國的科學團隊發表在《Science Advances》上的一項研究，正好提供了一個獨特的工具：端粒保護基因Ten1缺失小鼠模型，雖然壽命極短，但恰好提供了一個觀察急性端粒崩潰及其快速引發多器官早衰的寶貴窗口。

端粒、J病與CST/Ten1

端粒在衰老方面的重要性想必不需派派多講，端粒出岔子，細胞基本就得面臨兩個不太妙的結局：衰老，或者凋亡。而為了應對端粒問題，細胞里也有相應的修復措施（端粒酶[2]）與保護措施（TTAGGG重復序列以及由六個蛋白組成的Shelterin復合物）。

以保護措施為例，先是TTAGGG 重復序列 ，它參與形成T-loop和G-tail（G四聯體），來包裹、隱藏端粒末端。而后是Shelterin復合物，它能結合，穩定這段重復序列，進一步促進T-loop的形成，避免被DNA修復機制識別[3]（相當于是加標簽）。

圖注：t-loop部分以及六個蛋白，給端粒提供了保護作用[4]

但除了上述的修復、保護機制外，我們體內還有另外一個保護端粒的角色——CST復合物[5]。它是由三個在真核生物中均高度保守的蛋白（CTC1, STN1, Ten1）組成，可以協同進行如下工作，共維護端粒健康。

圖注：CST結構

DNA復制的收尾[6]

DNA復制過程在端粒末端會遇到末端復制難題，比如滯后鏈（C鏈）的合成。CST可以幫助DNA聚合酶順利完成C鏈的填充，確保端粒信息不丟失。

圖注：關注紅圈區域

單鏈DNA的臨時保護

復制后會留下單鏈的G尾突出端（G-overhang），這是端粒結構的特征，但也可能被誤識別為損傷。而CST能在Shelterin完全組裝前給這個脆弱的區域提供臨時保護。

圖注：Shelterin復合體的完全組裝可能滯后于復制后的G尾突出端暴露。此時，CST迅速結合單鏈區域，提供臨時保護

調控端粒酶活性

CST復合物能夠抑制、終止端粒酶的活性。防止端粒被無限延長，確保端粒長度維持在一個合適的范圍內。

而在CST這個三人小組中，按分子量來算，Ten1是最小的成員。但過往的研究大多都集中在CTC1和STN1上，對Ten1在生物體內的功能知之甚少……那它是否只是一個輔助角色？還是 “小小的身體里蘊藏著大大的能量”，觸發一種不同于傳統模型的、更快速的病理反應？

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加速衰老的悲劇

為了弄清Ten1的真實作用及其缺失的后果，研究人員敲除了小鼠體內的Ten1基因。結果……它們的身體發生了翻天覆地的變化（前方生理不適警告）。

發育停滯，生命驟短

Ten1基因的缺失給小鼠帶來了災難性的打擊：Ten1缺失鼠體型嚴重偏小，體重遠低于正常同伴，后續生長發育幾乎停滯。而且它們的壽命極短，平均生存時間僅為18.3 ± 7.7天（正常小鼠可以活兩年左右）。

圖注：小鼠生長發育嚴重遲緩……

“未老先衰”的外貌

皮膚方面狀況同樣慘烈，基因缺失小鼠的爪子和皮膚中，色素明顯沉積過度，尤其是行走肉墊區域。而且它們皮膚結構變得更薄，出現脫發表型。

圖注：右圖：H&E染色用于觀察整體的組織結構和病理變化；Fontana-Masson銀染色用于鑒定組織中是否存在黑色素

造血系統崩潰

還有無法幸免的骨髓造血功能，僅在第5天，基因缺失鼠的造血細胞數量就開始減少。而第23天時更是發展嚴重：其造血細胞（包括紅系、淋巴系和髓系祖細胞）幾乎不見蹤影，取而代之的是一大堆脂肪組織。

圖注：最終發展為再生障礙性貧血（BMF）

免疫力低下

再來看看T細胞發育成熟的地方—胸腺，在23天時，基因缺失鼠出現明顯的胸腺萎縮（thymic atrophy），外層皮質的細胞密度降低（顯得蒼白），而內層（髓質）又呈現出不正常的深色(深嗜堿性)，免疫系統開始出現缺陷。

腦部缺陷

隨著時間推移，基因缺失鼠的小腦尺寸出現明顯減小趨勢。染色結果表明，基因缺失鼠小腦中的神經元細胞（小腦中顆粒細胞和浦肯野細胞，箭頭所示）排列混亂。小鼠開始出現運動不協調、震顫等神經系統癥狀。

圖注：左圖為小腦切片，右側為神經元染色圖

消化吸收問題

最后則是消化吸收的問題。先看 “入口”——舌頭，Ten基因缺失鼠的舌頭變得又老又糙（角化過度），上面的小凸起也開始減少，并且小腸的絨毛縮短，出現黏膜萎縮的跡象。

圖注：左邊為舌頭，右邊為小腸

以上這些宏觀病變，說白了都是只能算最終結果，科學家們更想搞明白的是：Ten1的缺失，主要是通過什么機制（或是路徑），從而影響小鼠的“未老先衰”呢？

這里來個前情提要，CST 復合物主要功能與維持端粒長度有關，而Ten1又是CST的關鍵組件，那缺了Ten1……結果不言而喻：在 Ten1基因缺失鼠的多個組織（大腦、小腦、肝臟和肺）中，端粒長度出現明顯縮短。

圖注：wt為對照組，hom為Ten1突變體，右下角四張圖縱坐標為平均核端粒強度

而當端粒達到臨界長度時，p53/p21 信號通路（DNA損傷反應通路）就會被觸發，增殖細胞減少（Ki67標志物降低），凋亡細胞增加（TUNEL信號增加），以及多個組織中的衰老相關的轉錄本表達上調。

綜合以上結果，Ten1絕非CST復合物中的“小透明”。它的缺失足以引發系統的災難性后果，能在極短時間內就讓小鼠出現多種與早衰和人類端粒病如先天性角化不良 (dyskeratosis congenita, DC) 相似的表型。

好了，我們已經看到了Ten1缺失小鼠展現出的“光速”走向病危甚至死亡的劇情。不過講真，一個對DNA維護起核心作用的基因（比如上面提到的Ten1），敲除它后果嚴重到致命，這在生物學上簡直是一個……膝蓋想都知道的結果。

那么，這個只能活十幾天的小鼠模型，它真正的科研價值在哪里？

正確看待Ten1

關鍵在于它的恰到好處：

突破胚胎致死限制

一般來說，許多涉及核心生命過程的基因敲除，會導致胚胎期死亡，科學家們無法研究它出生后的情況[7]。但Ten1敲除小鼠就有所不同，它能活著來到世界，為科學家們研究這些早期、關鍵的分子事件影響個體發育和衰老提供了一個寶貴的“窗口期”。

圖注：以在DNA雙鏈斷裂修復中發揮作用的NBS基因為例，敲除會導致胚胎致死（-/-表明基因被敲除）

克服代際研究的漫長

再來說說研究周期，以經典的端粒酶敲除（Terc KO）小鼠模型為例，需要繁殖4-6代才能因端粒逐漸縮短而表現出明顯的衰老表型[7]，非常耗時耗力。而Ten1敲除鼠則完全不跟你墨跡：在第一代，幾周之內就能展示出端粒功能障礙導致的嚴重后果。

圖注：G?、G?等代表小鼠的不同世代，G?是第一代，G?是第二代，依此類推，G?是第六代

提供動態觀察窗口

Ten1缺失模型提供了一個從出生到“早逝”（約3周）的完整觀察期—研究者可以精確追蹤從端粒縮短、關鍵信號通路的激活、細胞命運的轉變（增殖、衰老、凋亡）、干細胞的耗竭再到最后多器官衰竭的動態演進過程。

所以，通過這個速衰模型，我們能在小鼠出生后的短短幾周內，動態觀察到急性端粒功能障礙是如何一步步觸發“多米諾骨牌”，迅速驅動系統性衰老和多器官衰竭的全過程，加深我們對相關早衰J病發病機制的理解。

而且這還不是全部。這個生物學模型，還能成為篩選和評估抗衰老“潛在干預策略”的高效平臺。想測試哪個干預策略能延緩衰老、改善端粒功能？用它，說不定幾周就能看到結果。這或許將為我們的抗衰老研究注入新的活力。

—— TIMEPIE ——

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